铁元素与甲状腺疾病的相关性研究进展

葛亚雪 祁 烁 陈晓珩 李 哲 刘美君 张 磊 丁治国

北京中医药大学东直门医院甲状腺病科，北京 100700

甲状腺合成和分泌甲状腺激素，在调节新陈代谢和促进心血管、生殖和神经系统的正常发育方面起着重要作用[1]。甲状腺功能的正常与矿物质和微量元素水平相关，包括碘、铁、硒和维生素D[2]。这些元素的不足会影响甲状腺功能，进而导致甲状腺疾病的发生。目前碘、硒对甲状腺功能的重要作用已广泛熟知，而其他微量元素对甲状腺功能的作用和影响研究较少。铁作为人体必需的微量元素，参与血红蛋白（hemoglobin，Hb）、肌红蛋白（myoglobin，Mb）的生成和细胞色素、多种酶的合成等[3]。多项研究显示，铁与甲状腺激素之间相互影响，铁的缺乏或过载都可能影响甲状腺功能[4-6]。因此，本文将对铁元素与甲状腺疾病关系的相关研究展开论述。

1 铁的主要生理功能

铁在机体内主要以功能铁和储存铁的形式存在，具有运输氧和营养物质、提高免疫力等功能[7]。功能铁主要为血红蛋白、肌红蛋白，低于1%以其他化合物形式存在[8]；储存铁主要以铁蛋白形式存在于肝、脾和骨髓中。

1.1 铁在甲状腺生理活动中的作用

铁对于碘的有效利用和甲状腺激素的合成至关重要[9]。甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）是一种与甲状腺滤泡细胞膜结合的铁依赖性酶，可通过两个步骤来催化甲状腺激素的合成，包括甲状腺素的碘化和碘素分子的耦合反应[9]。而TPO 的活性中心主要是铁，其辅基多以含铁（Ⅲ）—卟啉为主[10]。TPO 只有在结合假体血红素基团后才能在甲状腺滤泡细胞顶膜与滤泡腔交界处活跃[11]，以发挥正常生理功能。因此，甲状腺激素的合成需要足够的铁。

2 铁与甲状腺功能的病理关系

2.1 铁缺乏

铁缺乏是常见的营养性疾病，据世界卫生组织、联合国儿童基金会估计世界人口的20%～31%（10 亿～20亿人）患有铁缺乏，其中隐性缺乏的人约占2/3[12]。同时，铁缺乏成为继碘、硒缺乏外影响甲状腺功能的又一关键因素。缺铁可致使TPO 活性降低，甲状腺素（T4）转化为三碘甲状腺原氨酸（T3）的转化率降低，导致其相应的生理功能发生障碍[13]。故铁缺乏症主要通过降低血红素依赖性甲状腺过氧化物酶的活性来影响甲状腺激素的合成[14]。Li 等[15]对妊娠早期孕妇进行的研究发现，轻度缺铁和缺铁性贫血的孕妇较正常组促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）更高，血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）更低；缺铁性贫血孕妇的甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）高于轻度缺铁组和正常组，同时甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退率明显高于其他。Zhang 等[16]研究发现，无论女性是否处于孕期，铁缺乏的女性中TPOAb 阳性率均显著高于没有铁缺乏的女性，而与抗甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin antibody，TgAb）阳性率不相关。

2.2 铁过载

铁过载是指机体供铁过多或铁利用障碍致使铁含量超出正常代谢范围而沉积，多见于血液系统疾病[17]。铁过载可引起甲状腺、垂体、肾上腺等内分泌功能紊乱，对铁过载状态最敏感的腺体是甲状腺[18-19]。段丽等[20]对重型β-地中海贫血患儿的甲状腺功能研究中发现，血清铁蛋白（SF）与TSH 呈正相关，且不规范祛铁组TSH 较规范祛铁组高（P ＜0.05），提示甲状腺功能减退与不规范祛铁、铁过载有直接关系。联合去铁胺与去铁酮的螯合疗法可改善甲状腺功能，实现负铁平衡，使机体铁负载减少，预防和/或逆转甲状腺功能异常[21]。

3 铁与常见甲状腺系统疾病之间的关系

3.1 甲状腺功能亢进症

3.1.1 血清铁蛋白与甲状腺功能亢进症 赵卫红等[22]按临床症状及实验室检查将甲亢患者分为甲亢缓解组与甲亢未缓解组进行研究，甲亢未缓解组SF 平均值明显高于正常对照组，甲亢未缓解组中男性与女性SF 值均高于正常对照组，且男性明显高于女性患者。提示SF 水平变化受甲状腺功能的影响，男性甲亢患者的SF 对甲状腺素的反应强于女性，这可能与女性月经的生理周期有关[23]。

3.1.2 血清铁与甲状腺功能亢进症 动物试验提示甲亢模型大鼠血清铁含量和总铁结合力明显高于对照组[24]。陈新宇等[25]临床观察发现，甲亢组血清铁高于正常组。但黄晓群[26]研究发现甲亢患者血清铁明显降低，血红蛋白含量减少，而红细胞总数升高，并且血红蛋白含量下降的水平与血清铁下降的程度基本上呈平行关系，可见甲亢患者血红蛋白含量的下降与铁吸收不良相关。也有研究显示甲亢组与对照组血清铁含量无明显差异[27]。

3.2 甲状腺功能减退症

动物试验提示铁缺乏组和碘铁缺乏组出现Hb水平下降。血清铁降低，总铁结合力升高，T3、T4降低，TSH 升高，表现为甲减或甲减趋势[28]。贺妍妍等[29]关于妊娠期妇女的回顾性研究发现，妇女妊娠中期血清SF 水平与血清TSH 水平呈负相关，与FT4水平呈正相关，与TPOAb 或TgAB 不存在相关性。进一步证实SF水平可能独立于Hb 来影响甲状腺功能，SF 水平低于20 ng/mL 为发生妊娠期亚临床甲减的独立危险因素。

镰状细胞病（SCD）的特征是血红蛋白合成缺陷，溶血性贫血，频繁的血栓形成和包括内分泌器官在内的慢性器官损害。Hagag 等[30]研究发现，与对照组比较，埃及镰状细胞性贫血患儿血清铁蛋白和铁含量明显升高，而总铁结合能力（TIBC）明显降低，血清TSH显著升高，FT3和FT4显著降低，甲状腺激素与SF 无显著相关性，患有镰状细胞性贫血的儿童更易发展为甲减。因此，在治疗此类患儿的甲状腺疾病时注重SCD的治疗，或可通过治疗SCD 改善或治疗甲状腺疾病。

3.3 自身免疫性甲状腺疾病

由于自身免疫性疾病（如腹腔疾病）多是合并疾病，因此，铁缺乏（ID）在患有自身免疫性甲状腺疾病的患者中并不常见[31-32]，自身免疫性胃炎[33-34]通常会导致ID。甲状腺激素浓度与红细胞的形成之间存在共生关系：红细胞前体的增殖需要T3刺激，甲状腺激素的合成直接或间接通过提高红细胞生成素的产生来促进[35]。

Graves 病（Graves’ disease，GD）是以高代谢状态为特征的自身免疫性甲状腺疾病。Graves 甲状腺功能亢进（GH）可干扰铁代谢。Stefan 等[36]对同一患者的GH（T0）和甲状腺功能减退（T1）的诊断中使用多变量分析发现，T1的中位铁蛋白水平明显较低，转移蛋白明显高于T0，吸烟者在T0的FT3和FT4往往比不吸烟的GH 患者低，结论为GH 患者的铁代谢类似于急性反应的动态变化，吸烟状况可对其产生影响。孙哲等[37]对GD 患者、经治疗甲状腺功能恢复正常GD 者和健康人的红细胞微量元素及甲状腺激素检测发现GD患者血清铁含量较健康人组增加，经治疗甲状腺功能恢复后红细胞内铁含量较治疗前明显降低，这可能因GD 时甲状腺激素影响血红素合成酶的活性，导致铁利用发生障碍，使之堆积于细胞内。

3.4 单纯性甲状腺肿

碘干预预防地方性甲状腺肿的发生已经取得显著成效，食用含碘盐已被证明为最方便有效的方法。但在一些地区通过补碘来预防地方性甲状腺肿效果却不明显，多项研究证明与铁缺乏有密切关系[38-39]。Zimmermann 等[38]研究发现，缺铁性贫血的甲状腺肿儿童甲状腺体积与Hb 浓度之间存在很强的相关性，尽管口服碘补充剂，甲状腺肿仍然存在。Hashemipour 等[39]研究发现甲状腺肿患儿的SF 的平均值高于非甲状腺肿学童，铁缺乏症患病率升高。铁缺乏患者TSH 明显升高，FT4明显降低，补充铁剂可改善患有缺铁症的甲状腺肿儿童对口服碘油的疗效[40]。

4 铁平衡影响甲状腺疾病的思考

铁状态的稳定是维持机体正常生理活动的必要条件，引起铁缺乏的原因主要有月经过多、消化系统疾病慢性失血[41]。妇女月经量大、营养不良吸收障碍或急慢性失血均会导致Hb 及红细胞性状的改变，进而引起铁缺乏症甚至是贫血[42]。甲亢患者合并贫血多以小细胞低色素性贫血为主，甲亢时机体处于高代谢状态，消化系统兴奋性增加，食欲亢进，肠蠕动增加，易发生腹泻，可能致铁吸收减少，进一步加重缺铁。铁缺乏又致含铁酶活力下降，进而导致慢性萎缩性胃炎，内因子缺乏，维生素B12吸收障碍，进而加重铁吸收障碍[43]。

甲减患者因甲状腺激素的缺乏导致月经过多或月经紊乱，胃酸分泌减少，铁吸收障碍而致缺铁，而缺铁又可能导致甲减加重[44]。铁代谢平衡与甲状腺激素之间相互影响，相互作用，少数甲状腺病患者以贫血起病，单纯纠正贫血并不能将其治愈。而对于甲状腺疾病患者，应当注意是否合并缺铁或缺铁性贫血，在治疗甲状腺疾病的同时辅以补铁治疗贫血，或可取得显著效果。

5 补铁治疗在甲状腺系统疾病诊疗中的重要意义

5.1 补铁治疗对治疗甲状腺疾病的临床意义

铁是甲状腺激素合成的初始阶段所必需的元素[13]，铁缺乏往往与碘缺乏共存，并可能损害甲状腺功能，同时铁缺乏会削弱碘补充的有效性，应加以纠正，以最大限度地发挥碘补充的功效[45]。甲亢性贫血患者中，轻度贫血可随甲亢治疗而恢复正常，74.9%的中度贫血患者也随甲亢的缓解而完全恢复，只有25.8%的中度及重度贫血患者，甲亢得以控制但贫血仍未纠正。上述患者加用铁剂治疗后贫血可较快恢复正常，这为重度甲亢性贫血患者的治疗提供了新的思路[46]。

对铁缺乏的甲状腺肿儿童的治疗研究发现，补充碘盐及铁剂可使甲状腺功能减退和甲状腺肿大患病率降低[40]。Ordooei 等[47]对伊朗地区40 名甲状腺功能正常的甲状腺肿儿童进行研究发现：亚铁硫酸盐治疗组相较于安慰剂组的甲状腺肿减少幅度超过了一级。补铁不仅可以降低缺铁患病率，还可改善儿童甲状腺的代谢，提高碘对甲状腺肿患者的治疗效果。因此，在缺碘地区继续施行补碘政策的基础上，增加补铁，可能有益于广大人群尤其是儿童甲状腺的正常发育所需。

SF 或可作为间接判断甲状腺功能的指标之一[28]。亚临床甲减与缺铁性贫血相互影响，单独补充左甲状腺素或单独补充铁剂都只能改善对应症状而疗效不佳[47]，而补充甲状腺激素能改善亚临床甲减患者的铁状态。甲减大鼠的早期实验显示，胃肠道铁吸收减少，在补充T3后恢复正常[48]。两项并发ID 贫血和亚临床甲减的患者的随机对照试验，与单独使用铁治疗比较，铁和L-T4的联合治疗在改善铁状态方面更为有效[49-50]。甲状腺激素及铁剂联合治疗亚临床甲减合并缺铁性贫血，可有效抑制缺铁性贫血，提高甲状腺功能，改善临床指标[51-52]。

5.2 预防为主

临床中提倡预防为主，婴幼儿在添加辅食后即注意添加富含铁的食物，饮食均衡和营养；青春期儿童，尤其是女孩若拟诊为缺铁性贫血，可口服补充铁剂，鼓励合理搭配饮食，促进铁的吸收[53]。成人若确诊铁缺乏或缺铁性贫血，应先纠正贫血，一旦恢复铁的充足性，可通过饮食调理，食用富含铁的食物，包括肉、鱼、谷物、豆类等[53]。

中医药在预防和治疗缺铁及缺铁性贫血方面具有优势[54]，如甲减合并缺铁或缺铁性贫血多属于中医气血两虚证，以当归、黄芪益气养血。在甲状腺疾病合并铁缺乏患者诊疗中，发挥中医治疗特色，在中医“整体观念，辨证论治”指导下辨证施治，可起到预防、治疗与康复一体化推进，改善临床症状，纠正机体代谢紊乱的效果。同时应注意定期监测铁平衡，以便及时调整治疗方案、饮食结构。