基于文献的中药治疗女童性早熟用药规律研究

郭春彦 张 萌 柳 静 白国良 赵立波

1.国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院临床研究中心，北京 100045；2.国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院中医科，北京 100045

女童性早熟的发病率是男童的5～10 倍[1]。现代医学认为，促性腺激素释放激素类似物是治疗性早熟最有效的方法，但长期应用会对患儿生长轴和甲状腺轴有抑制作用，部分患儿需同时配合生长激素甚至甲状腺素治疗[2]。临床研究显示，复幼合剂可使女童性早熟早期症状得到控制[3-4]。近年来研究表明，中药治疗性早熟安全有效，但各家用药差异较大，虽有用药规律研究，但仅限于用药频次及关联规则的挖掘[5-7]。如能规范探究，将有助于中药治疗性早熟的同质化。为此，本文选取了国内外公开发表的学术论文，对性早熟用药规律进行深度探析。

1 资料与方法

1.1 文献来源

计算机检索从建库至2020 年6 月中国生物医学文献服务系统、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库以及西文文献库PubMed、ScienceDirect 公开发表的期刊文献。中文主题词为“性早熟”与“中医”“中药”“中医药”“中西医”组合，英文主题词为“Precocious Puberty”“Sexual precocity”“Central Precocious Puberty”“Peripheral precocious puberty”“Premature thelarche”与“traditional Chinese medicine”“herbs”“Chinese medicine”组合。

1.2 文献纳入标准

①诊断为女童性早熟。②中药治疗性早熟的临床研究类文献。③中药为主要干预措施且明确说明处方药物组成。

1.3 文献排除标准

①动物实验及细胞实验研究。②处方信息重复。

1.4 录入及核对

参照《中华人民共和国药典》[8]对中药名称进行规范化录入，如“龟板”统一为“龟甲”，不同中药炮制方法分别录入，如生地黄、熟地黄；甘草、炙甘草等。参照《中医儿科临床诊疗指南·性早熟》（修订）[9]及相关文献[10]对证候名称进行规范，如肾虚火旺规范为阴虚火旺，痰热内蕴规范为痰湿壅滞。将处方录入古今医案云平台（V2.2.3），录入完成后数据由双人核对，确保数据准确性。

1.5 数据分析

运用古今医案云平台中“统计分析”“聚类分析”“社团分析”和“关联分析”模块，得出用药频次、使用频率、中药关联度、组方规律等结果[11-12]。

2 结果

检索中文文献3332 篇，西文文献21 篇，纳入文献213 篇，包含处方226 首。

2.1 中医证候分析

中医证候描述3 个，总频次316 次，其中阴虚火旺（148 次，46.8%）为主要证候，其次是肝郁化火（100 次，31.6%）、痰湿壅滞（68 次，21.5%）。

2.2 舌苔和脉象分析

舌苔和脉象描述共计33 个，总频次678 次，以舌红（179 次，26.4%）、脉细数（64 次，9.4%）、苔黄（60 次，8.8%）为主要表现。

2.3 用药频次分析

中药209 味，总频次2578 次，用药频次在100 以上的药味为知母、生地黄、黄柏、牡丹皮、夏枯草，单次处方剂量约10 g。见表1。

表1 用药频次分布

2.4 中药属性统计

2.4.1 四气 以寒、微寒、平居多。其中寒性药物使用频次最多（987 次）。见图1。

图1 四气雷达分析

2.4.2 五味 以苦、甘、辛味居多，其中苦味药物使用频次最多（1343 次）。见图2。

图2 五味雷达分析

2.4.3 归经 以归肝、肾、脾经居多，其中归肝经的药物使用频次较多（1114 次）。见图3。

图3 归经雷达分析

2.5 常用药物的关联分析

同现频次≥100 的药对依次为“黄柏-知母”“生地黄-知母”“黄柏-生地黄”“牡丹皮-生地黄”“牡丹皮-知母”“黄柏-牡丹皮”。见表2。

表2 主要药物关联分析

2.6 常用药物聚类分析

按欧式距离11 分为三类：第一类为山萸肉、玄参、龟甲、泽泻、甘草、茯苓，第二类为黄柏、知母、生地黄、牡丹皮、夏枯草，第三类为当归、郁金、白芍、柴胡。见图4。

图4 聚类分析

2.7 复杂网络分析

选取节点权重≥120 的药物，获得核心方药组成为知母、黄柏、生地黄、牡丹皮、夏枯草、茯苓、柴胡、白芍和泽泻。见表3。

表3 核心方药权重分布

3 讨论

阴虚火旺证型最为多见，其次为肝郁化火，而痰湿壅滞多与前两个证型伴随出现，因此治法以滋阴泄火为主，兼有疏肝解郁、化痰散结，符合中医对性早熟的认识。

用药频次排名前5 的药味中知母、生地黄滋肾阴，黄柏、夏枯草泻肝肾火，牡丹皮有清血中伏热之功，五味药皆滋阴泄火，与性早熟中医治法吻合。中药属性结果显示，性味以苦寒为主，国内研究表明[13-16]，滋阴泄火中药可使性早熟性征消退或不再进展，其作用机制可能为通过下调kiss-1/G 蛋白偶联受体54mRNA、促性腺激素释放激素等蛋白水平，延缓青春期的提前启动[17-19]，还可下调子宫、卵巢雌激素受体mRNA 起到治疗作用[20]。

聚类分析中第一类为六味地黄丸加减，第二类为知柏地黄丸加减，第三类为逍遥丸加减。国内研究显示[21-25]，知柏地黄丸、六味地黄丸和逍遥丸单独或联合其他药物治疗女童性早熟，均能改善其症状体征。

核心方药组成为知柏地黄丸加减，方中知母、黄柏、牡丹皮平相火保真阴，柴胡、夏枯草疏肝解郁、清肝散结，生地黄滋阴泄火，山药收摄脾经，茯苓淡渗脾湿，泽泻宣泄肾浊。诸药合用，滋阴降火、调节阴阳，与复幼合剂进行比较，发现共有药物为夏枯草、生地黄、泽泻、牡丹皮，可见复幼合剂组方与数据挖掘结果较为一致。下一步拟加入知母、黄柏改良组方，但尚需进一步分析与验证。