中国学者在黑色素瘤领域取得多项重要研究进展——访北京大学肿瘤医院副院长郭军教授

文图/《中国医药导报》 主笔 潘 锋

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全世界规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，在一年一度的ASCO 年会上都有众多最新研究进展公布。6 月4 日至8 日2021ASCO 年会以线上会议形式举行，本届年会上北京大学肿瘤医院副院长、中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会主任委员郭军教授团队，以2 项口头报告和5 项壁报向全球展示了中国学者在黑色素瘤治疗领域取得多项重要研究成果。

再添“中国方案”

郭军教授首先介绍说，黏膜黑色素瘤在白种人中少见，在亚洲人群中多见，发病隐匿，诊断时分期相对较晚，黏膜黑色素瘤对PD-1/PD-L1 单抗单药的敏感性不高。本届年会上斯璐教授以口头报告形式报告了团队的一项PD-L1 单抗联合抗血管生成药治疗晚期黏膜型黑色素瘤的Ⅱ期研究结果。“阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床研究”是一项多中心单臂开放性研究，旨在探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在进展期黏膜黑色素瘤中的疗效和安全性。

郭军教授介绍，该研究的入组标准包括18～75 岁无法手术的局部晚期或者转移性黏膜黑色素瘤，至少有一个可评价病灶，有足够的脏器功能。入组患者接受阿替利珠单抗1200 毫克3 周一次和贝伐珠单抗7.5 毫克/千克3 周一次，直至病情进展或者不能耐受。主要研究终点为客观缓解率（objective response rate，ORR），次要研究终点为无进展生存期（progression free survival，PFS）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、缓解持续时间（duration of response，DOR）和安全性。

研究结果显示，截至2020 年9 月35例患者完成入组，第一阶段22例患者至少完成2 次肿瘤评效，28例患者至少完成1 次肿瘤评效。35例患者的中位年龄58.9岁，LDH 升高患者占25.7%，半数（54.3%）患者有转移性病灶，15.8%患者有≥3 个转移病灶，21%患者有肝转移。22例患者中最佳疗效为36.4%，中位PFS 为5.3+个月。28例患者中初步有效率为42.9%。14.3%患者出现≥3 度AE。研究人员认为，该联合方案在进展期黏膜黑色素瘤中初步显示了较好的疗效和安全性。

斯璐教授介绍，PD-L1 单抗阿替利珠单抗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗的“T+A”模式已经在肝癌领域有了比较充分的循证医学证据。国内外批准治疗黑色素瘤的免疫治疗药物单药中尚无PD-L1单抗，前期研究显示阿替利珠单抗单药对黑色素瘤的有效率约20%。另外研究团队今年在JCO 发表的一项Ⅱ期临床研究提示，贝伐珠单抗联合化疗治疗黏膜型黑色素瘤较单纯化疗在ORR 和PFS 上均有获益。上述研究提示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗有可能在黏膜黑色素瘤中协同起效，联合方案有望为晚期黏膜黑色瘤患者提供新的治疗选择。

斯璐教授介绍，该研究分两阶段进行，两阶段都已完成入组，实际入组39例患者。第一阶段预计入组25例患者，实际入组22例，在今年ASCO 会议进行了第一阶段入组患者的中期数据分析。结果显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期黏膜黑色瘤的初步ORR 为36%，由于免疫治疗起效的延迟性和随访时间的不足，目前的36%并不是最终的有效率，实际有可能接近50%，可能不逊于既往的免疫联合方案（特瑞普利单抗+阿昔替尼），最终数据将在明年发布。从安全性来看，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的耐受性要更好一些，三级以上的治疗相关不良事件发生率仅为13%，似乎低于同类研究的报道，但该方案随访时间尚短还有待更新。贝伐珠单抗是静脉给药，3 周一次，用药频率相较于每日口服靶向药物更低，确实改善了患者的治疗负担。从生存数据来看，PFS 和总生存（overall survival，OS）数据还不成熟，期待明年公布。

Merit Aw ard 获奖研究

郭军教授介绍，肢端黑色素瘤是亚洲人群高发的黑色素瘤亚型，相比欧美人群多发的皮肤型黑色素瘤其在生物学特性上存在很大差异，治疗反应也十分迥异，对于晚期肢端黑色素瘤PD-1 单抗单药治疗有效率明显低于皮肤型黑色素瘤。PD-1 单抗开启了黑色素瘤新辅助治疗的新篇章，但受其单药在肢端黑色素瘤中的疗效数据影响，单药免疫新辅助治疗难以使得高危肢端黑色素瘤患者获益。OrienX010 是一种经重组减毒的复制型I型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus type-1，HSV-1）溶瘤性载体，OrienX010 基因组中删除了HSV-1的致病基因，并插入了编码人GM-CSF的DNA 片段，能够选择性地在肿瘤细胞中进行病毒复制，导致肿瘤细胞裂解死亡，同时释放肿瘤抗原并通过载体表达的GM-CSF 蛋白激活全身抗肿瘤抗原的特异性免疫反应。

“重组人GM-CSF 单纯疱疹病毒注射液（OrienX010）联合特瑞普利单抗（PD-1 单抗）治疗可完全切除的Ⅲ期及Ⅳ期（M1a）肢端黑色素瘤Ib 期临床研究”（摘要号9559），是一项单臂I 期临床研究，旨在评价OrienX010 联合特瑞普利单抗（PD-1 单抗）作为新辅助治疗在可完全切除的Ⅲ期及Ⅳ期（M1a）肢端型黑色素瘤患者中的安全性、耐受性及抗肿瘤活性，该研究由郭军教授牵头。研究纳入的可完全切除的Ⅲ期及Ⅳ期（M1a）肢端型黑色素瘤患者，在新辅助治疗阶段采用超声引导下瘤内注射OrienX010 联合静脉注射特瑞普利单抗，共4～6 周期；辅助治疗阶段静脉注射特瑞普利单抗（3 毫克/千克，Q3W）直至一年。研究的主要终点是安全性、病理缓解率（pPR、pCR）和影像学ORR，次要终点包括1 年无复发生存率、2 年无复发生存率和总生存率。

郭军教授介绍，2019 年7 月至2021 年1 月共入组30例患者，19例男性，中位年龄为56.5 岁，其中ⅢB 期患者12例，ⅢC 期患者14例，Ⅳ期（M1a）4例，中位肿瘤直径为28 毫米。截至2021 年1月，24例患者完成新辅助治疗，21例患者在接受新辅助治疗后接受手术，6例患者仍在新辅助治疗期。在接受手术的21例患者中经病理学确认的pCR 为3例，占14%，pPR为14例，占67%，病理缓解率高达81%。影像学评估结果显示CR1例、PR7例、SD8例，总影像学ORR 为33%。目前生存数据尚未成熟，仍在随访中。患者治疗耐受良好，以1 级或2 级药物相关不良事件为主，无DLT 发生，无治疗相关死亡，常见的与药物相关不良事件为发热、肝功异常、促甲状腺激素升高、皮疹、寒战等。研究人员认为，对于可完全切除的Ⅲ期及Ⅳ期（M1a）肢端型黑色素瘤患者，给予瘤内注射溶瘤病毒OrienX010 联合静脉输注特瑞普利单抗的新辅助治疗安全可耐受，显示了令人期待的疗效，进一步疗效及生存情况有待后续的研究。鉴于本研究在肢端黑色素瘤治疗领域的创新性及前瞻性，ASCO 大会授予该研究Merit Award。

首个MuM 新辅助治疗研究

郭军教授、崔传亮教授团队的“阿昔替尼联合特瑞普利单抗用于黏膜黑色素瘤的新辅助治疗的Ⅱ期临床研究”入选大会口头报告。

郭军教授介绍，临床上可切除黏膜黑色素瘤（mucosal melanoma，MuM）患者的预后很差，在1b 期试验中特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗转移性MuM的结果良好，ORR 为48.3%，中位PFS 为7.5 个月，该联合治疗或可改善可切除MuM 新辅助治疗的病理缓解率，因此设计了这项单臂2 期试验。研究的入组患者为经组织学证实可切除（局部或区域淋巴结转移）MuM18～75 岁成人患者，排除标准包括眼部或不明原因的原发性黑色素瘤、远处转移性疾病或曾使用抗PD-1 抗体。患者接受特瑞普利单抗3 毫克/公斤Q2W 联合阿昔替尼5 毫克BID 治疗8 周作为新辅助治疗，术后1～3 周开始瑞普利单抗3 毫克/公斤Q2W 辅助治疗，共52 周。主要终点为根据INMC评价的病理缓解率，次要终点是ITT 人群中的无复发生存（recurrence-free survival，RFS）。2019 年8 月到2020 年12 月共入组21例患者，中位年龄62 岁，男性占28.6%。研究结果显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼在可切除MM的新辅助治疗中具有良好的耐受性和病理缓解率，这也是首个报道的MuM 新辅助治疗的临床研究。

崔传亮教授介绍，黏膜黑色素瘤是中国人常见的亚型，以就诊时分期晚、局部手术难度大、术后复发转移风险高为特点，围手术期治疗研究缺乏，尚无新辅助治疗的相关报道。2020 年ASCO 大会上郭军教授团队以口头报道的形式首次报告了PD-1 单抗联合抗血管生成小分子TKI（特瑞普利单抗+阿昔替尼）显著提高了晚期黏膜型黑色素瘤的疗效，因此如能将此方案应用于术前治疗将有望改善早期黏膜型患者的生存预后。

崔传亮教授介绍，以往的新辅助治疗中病理缓解率被认为是长期生存改善的预后指标，这项研究也观察到接受新辅助治疗患者的中位RFS 达到55.7 周，取得了比较好的生存获益。术后组织标本检测提示，CD3+、CD8+TIL 相较于基线显著增加且与病理缓解相关，这也预示这PD-1 单抗联合阿昔替尼的术前治疗增强了肿瘤免疫，有望在后续随访中转化为生存获益的优势。崔传亮教授认为，这项MuM的新辅助治疗具有非常强的创新意义，对国内外制定黏膜型患者的治疗模式具有重要的参考价值，后续的研究结果将为更为优化的黏膜型黑色素瘤的治疗模式的建立提供循证医学证据。

多项研究进展入选大会壁报

北京大学肿瘤医院郭军教授团队的多项研究入2021ASCO 年会壁报，这些研究聚焦其他模式的联合免疫治疗或单药免疫治疗用于黑色素瘤辅助治疗或解救治疗的研究。

王轩医生代表团队汇报了两项肢端黑色素瘤的临床研究。不同于欧美人群，肢端黑色素瘤是亚洲人群黑色素瘤的主要发病亚型之一，常见于足底、手掌和甲下，相较于皮肤黑色素瘤肢端黑色素瘤有着相对独特的临床病理特征，预后差、死亡风险高。对于晚期肢端黑色素瘤既往单药PD-1 单抗的有效率约为15%，中位PFS 约为3个月，PD-1 单抗单药治疗有效率明显低于皮肤型黑色素瘤，免疫药物与靶向药物的联合治疗可能是未来治疗的新趋势。阿帕替尼是一种血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）抑制剂，通过阻止血管内皮生长因子VEGF/VEGFR 信号传导而抑制肿瘤血管生成。

王轩医生介绍，由郭军教授牵头的“抗PD-1 人源化免疫球蛋白G4 单克隆抗体Camrelizumab 联合阿帕替尼治疗转移性肢端型黑色素瘤研究”（摘要号9539），旨在评价阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肢端黑色素瘤的安全性及抗肿瘤活性，目的是希望通过PD-1 单抗联合抗血管生成TKI的方案提高肢端亚型患者的疗效。该研究为单中心、单臂Ⅱ期临床研究，纳入了不可切除Ⅲ期或Ⅳ期一线治疗的肢端黑色素患者，给予阿帕替尼250 毫克口服每天一次联合卡瑞利珠单抗200 毫克静脉注射每2 周一次，4 周为一个周期，至疾病进展或不良反应不能耐受。研究的主要终点为ORR，次要终点为PFS、DCR、2 年生存率及安全性。

王轩医生介绍，2019 年4 月至2021 年1 月该研究共入组肢端黑色素瘤患者30例，中位年龄为56.7 岁，男女比例为8∶7，8例为不可切除Ⅲ期黑色素瘤患者，22例Ⅳ期黑色素瘤患者，中位肿瘤直径为45 毫米。截至2021 年1 月中位随访时间8.3 个月，27例患者可评估，2例患者达到CR，4例患者达到PR，卡瑞普利联合阿帕替尼的ORR 达到22.2%，DCR 为77.8%，中位PFS 为8 个月，明显优于单药PD-1 单抗的历史数据，OS 数据仍在随访中。单因素分析可见LDH 正常患者预后更佳，肿瘤分期、溃疡状态、基因突变类型与预后无明显相关。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤Ⅱ期研究取得的卓越的疗效及生存期结果，为中国乃至亚洲人群高发的肢端型黑色素瘤患者找到更有希望的联合方案。

“抗PD-1 抗体（Toripalimab）对比大剂量IFN-a2b 辅助治疗已切除黏膜型黑色素瘤：一项Ⅱ期随机试验”（摘要号9573），是一项PD-1 单抗对比大剂量IFN-a2b辅助治疗已切除黏膜型黑色素瘤的多中心Ⅱ期研究。结果显示，特瑞普利单抗与干扰素在黏膜黑色素瘤患者中有相似的RFS 获益，两组RFS 时间均超过13 个月，好于历史数据的4～6 个月。在PD-L1阳性人群中特瑞普利单抗组RFS较干扰素组延长了6.2 个月，为17.3 个月比11.1 个月，并且特瑞普利单抗的3～4 级不良事件率显著低于大剂量干扰素，为15.1%比83.3%。团队研究人员认为，PD-1 单抗和大剂量干扰素辅助治疗黏膜黑色素瘤均可带来生存获益，尤其是PD-L1 阳性患者在PD-1 单抗治疗中获益更明显且不良反应更少。

“人源化免疫球蛋白G4 单克隆抗体HX008 治疗局部晚期或转移性黑色素瘤的安全性和有效性：一项单臂、多中心、Ⅱ期研究”（摘要号9554），是一项评估HX008治疗晚期黑色素瘤的单臂、多中心、Ⅱ期研究，HX008 是我国自主研发的重组人源化抗PD-1 单克隆抗体。研究入组了119例经治疗晚期黑色素瘤患者，包括肢端型、黏膜型、皮肤型等不同亚型，结果显示，根据RECIST 标准的ORR 达到了18.49%，而根据免疫治疗iRECIST 标准的ORR 则为20.17%，且对皮肤型、肢端型、黏膜型、未知型的不同型黑色素瘤均有效，目前随访的中位PFS 和OS 分别为3.25 个月和17.9 个月，该研究有望使HX008 获批成为中国黑色素瘤患者新的PD-1 治疗选择。

近年来在郭军教授的带领下，我国学者在亚洲的肢端、黏膜型黑色素瘤等领域做出许多创新研究，为指南不断提供了更多更高级别的循证医学证据。未来，随着临床研究和实践经验的不断丰富和完善，尤其是结合中国患者不同的分子组学特征和不同的疾病亚型，相信郭军教授将做出更多的中国原创研究，向世界贡献更多的中国方案，造福更多的黑色素瘤患者。

专家简介

郭军，教授、主任医师、博士生导师。长期从事黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、前列腺癌等皮肤、泌尿生殖肿瘤的临床和转化医学研究，对于个体化靶向治疗和生物免疫靶向治疗方面积累了丰富的临床经验。任中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长，CSCO 黑色素瘤专家委员会主任委员，CSCO肾癌专家委员会副主任委员等。