黄连及其复方在眼科临床应用的研究进展

叶姗姗，许超，樊华，宋剑涛

黄连在我国药用历史悠久，首载于《神农本草经》[1]，被列为上品，能“泻心火，去中焦湿热”“治诸疮，赤眼暴发”。又如《原机启微》[2]言黄连炉甘石散（黄连、炉甘石、冰片）：“诸目病者俱可用，病宜者治病，不宜者无害也。”随着现代对黄连药理作用的深入研究，在眼科领域，如眼睑、结膜、泪囊、视网膜、黄斑等眼部病变，黄连及其复方均得到广泛应用。为了进一步研究和推广黄连及其复方在眼科的临床应用，本文将基于文献检索资料总结黄连的药理作用，以及黄连及其复方在眼科临床应用等方面的研究现状。

1 黄连的化学成分和药理作用

黄连属毛莨科多年生草本植物，包括三角叶黄连、云南黄连等种类。黄连化学成分包括生物碱类、木脂素类、酚酸类、挥发油类、黄酮类、萜类、甾体、多糖类等。目前，已从黄连中分离出44 种生物碱[3]，主要为异喹啉类生物碱，含原小檗碱类（黄连碱、小檗碱、表小檗碱、药根碱、巴马丁）、双苄基异喹啉类等，原小檗碱类占黄连总生物碱的70%～80%，是黄连的指标性成分。其中小檗碱（又名黄连素）是黄连中含量最高的化合物（5%～8%），次之为黄连碱、药根碱[4]。药理研究[5-8]表明，黄连中所含的有效成分具有多种药理作用，可通过不同途径发挥抗炎、抗菌、抗病毒、免疫调节、抗氧化等作用。现代研究以小檗碱为主，其药用单体已被广泛用于治疗肠炎、痢疾，最新研究[9]显示，小檗碱广泛的抗病毒活性，在预防和治疗新型冠状病毒肺炎方面可作为口服治疗性候选药物。小檗碱的作用机制从体内到体外再到具体的分子靶点均已得到阐明，其抗炎、抗菌、免疫调节作用在眼科各种疾病中亦有重要价值，为黄连在眼科的临床应用提供了充分的理论依据。

2 眼科临床应用

2.1 免疫与抗炎作用

西医常用抗炎药虽然效果较好，但易产生耐药性，长期使用可能导致药源性角膜病变、高眼压等不良反应[10]，黄连治疗急、慢性炎症副作用小，疗效显著。黄连的主要成分黄连碱与小檗碱可降低炎性组织中性粒细胞中磷脂酶A2 活性及前列腺素E2 的含量，抑制核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-kB）信号通路的激活[11]，减少肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-8、IL-6等炎症细胞因子的产生[12]。

2.1.1眼表疾病 黄连的免疫与抗炎作用在眼部炎性疾病中应用广泛，如过敏性结膜炎、睑板腺囊肿、干眼等。（1）过敏性结膜炎：黄连素滴眼液雾化联合常规西医治疗过敏性结膜炎能够加速缓解眼部炎症及不适症状[13]。张勐[14]将64 例过敏性结膜炎患者分为治疗组和对照组各32 例，治疗组用黄连滴眼液雾化联合盐酸萘甲唑啉滴眼液滴眼治疗，对照组单纯西药点眼，结果治疗组眼部症状、体征积分及IL-1β 水平较对照组均明显下降，差异均有统计学意义。（2）睑板腺囊肿：黄连制成膏剂外敷或配伍清热药物可促进囊肿缩小。颉瑞萍[15]采用院内制剂铁箍膏（含大青叶、黄连、黄柏）外敷患眼；李江全[16]予普济消毒饮煎服，治疗小儿霰粒肿均获满意疗效；王医坛[17]临证用黄连温胆汤加减治疗小儿睑板腺囊肿辨证属痰热阻结型，服用15 剂后囊肿基本消除。（3）干眼：慢性结膜炎、睑缘炎引起的干眼多伴肝火实热，在常规治疗基础上口服黄连羊肝丸，见效快并可缩短滴眼液的使用时间[18]。党毓起[19]治疗湿热夹瘀型糖尿病患者干眼，予大全宝光散（酒黄连、白矾、龙胆等）熏洗双眼，经治疗1 周双眼无明显干涩不适，疗效满意。

2.1.2青光眼和葡萄膜炎 黄连温胆汤联合噻吗洛尔滴眼液治疗青光眼睫状体炎综合征效果优于单纯西医治疗，并显著降低症状积分、IL-4、干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）水平[20]。刘宗梅[21]自拟解毒凉血汤（含黄连6 g）治疗37 例急性前葡萄膜炎患者，治愈28 例，好转9 例，且减少了激素用量。高健生[22]采用交泰丸（黄连配伍肉桂）加味辨证治疗肝胆火炽型葡萄膜炎，可获奇效。

2.1.3其他眼病 黄连解毒汤[23]用于化学致眼烧伤患者，治疗1～2 周自觉症状可消失，眼部体征及视力均有改善，疗效满意。彭华[24]认为眼挫伤重度前房积血患者乃气火上冲，损伤血脉，属气血瘀滞夹热证，止血当降火降气，予大黄黄连泻心汤合除风益损汤内服，疗效确切。大黄黄连泻心汤代茶饮具有清热泻火止血之功，可治疗球结膜下出血[25]。

2.2 抗菌和抗病毒作用

抗菌素的使用存在细菌多重耐药性的问题，而从黄连中筛选的有效成分或联合用药能够有效抑制多重耐药菌的生长[26]。小檗碱对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有抑制作用，且可抑制病毒蛋白ICP27 和ICP8 的表达，发挥体外抗单纯疱疹病毒1型的作用[27]。

2.2.1角膜炎 高丽华[28]予氯霉素联合普济消毒饮（含黄连9 g）治疗单纯疱疹病毒性角膜炎，较单纯西医治疗组有效率高，病程短。杨培学[30]应用黄连羊肝丸治疗病毒性角膜炎患者，观察组300 只眼，治愈275 只眼，总有效率97%。罗耀红[30]自拟解毒消翳汤（含黄连6 g）治疗35 例细菌性角膜炎患者，治愈28 例，好转5 例。

丝状角膜炎临床上较为常见且易反复发作，予抗炎、抗病毒等滴眼剂效果不明显，杨薇[31]辨证部分病例为肝阳虚所致寒热错杂证，予乌梅丸（含黄连6 g）内服，取黄连上清气火，治疗2 周后角膜光滑，无丝状物。栾瑛[32]发现黄连配金银花、板蓝根等制成的复方黄连滴眼液，可提高该病治愈率且未出现复发病例。

2.2.2带状疱疹性眼病 带状疱疹性眼病是三叉神经节与水痘病毒接触后，波及三叉神经眼支引起的角膜炎、继发性青光眼等疾病。周小玲[33]予普济消毒饮（含黄连10 g）联合西医抗病毒药物治疗带状疱疹性眼病患者，中西医结合治疗组治愈率85.0%，单纯西医治疗组治愈率42.9%。临床应用的自拟黄连相关复方多配伍黄芩、连翘、金银花、野菊花等清热解毒类中药，结合西药用于带状疱疹性角膜炎[34]及带状疱疹后遗神经痛[35]，疗效亦确切，优于西医疗法。

2.2.3泪囊炎 急性泪囊炎的中医病机为热毒内蕴，气血凝滞，肉腐成脓，黄连解毒汤以黄连为君药，可直折火势。林华[36]予黄连解毒汤内服治疗116 例（118 只眼）漏睛疮患者，痊愈87 例，好转29 例。

2.3 抗氧化作用

黄连还具有改善糖代谢、抗氧化等药理作用。氧自由基化学活性强且具有破坏性，可导致多种疾病及组织衰老[37]，黄连中主要生物碱、多糖等具有不同程度的抗氧化活性，其中小檗碱作用最强[38]。研究[39]表明小檗碱可通过磷酸腺苷活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（adenosine monophosphate-activated protein kinase/mammalian target of rapamycin，AMPK/mTOR）信号通路调控自噬蛋白Beclin-1、微管相关蛋白1 轻链3-II（microtubule-associated protein 1 light chain 3-II，LC3-II）水平，减少视网膜血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，降低氧化应激水平，抑制Müller 细胞凋亡，还可通过调控核转录因子E2 相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）信号通路，促进抗氧化蛋白Nrf2 表达[40]。

2.3.1糖尿病视网膜病变 糖尿病证候表现从阴虚向气阴两虚再向阴阳两虚转化，肾阳虚不能抑心火，心火上扰目窍致视网膜病变。高健生[41]基于消渴与心肾二脏的密切关系从心肾论治糖尿病视网膜病变，以交泰丸为基础拟方形成密蒙花方治疗糖尿病视网膜病变，有助于增强治疗效果，同时更好地控制血糖。宋剑涛[42]予密蒙花方治疗非增殖期糖尿病视网膜病患者，试验组治疗后较治疗前视力、视野均有改善（P＜0.05），疗效优于单纯羟苯磺酸钙治疗组。

实验研究[43]证实交泰丸浸膏对链脲佐菌素性糖尿病大鼠视网膜内皮细胞凋亡具有抑制作用，且能够抑制细胞毛细血管的形成。另外，交泰丸可降低大鼠模型视网膜及视网膜毛细血管周细胞中NF-κB 的表达，从而减轻眼底早期损害[44]。陈广[45]运用加味交泰丸治疗大鼠糖尿病视网膜病变，发现中药可抗氧化应激及减少视网膜神经节细胞凋亡，防治早期大鼠糖尿病视网膜病变。

2.3.2年龄相关性黄斑变性 越来越多学者[46]认为，年龄相关性黄斑变性主要病机为氧化应激和炎症损害导致视网膜色素上皮细胞功能障碍，而小檗碱能够通过激活AMPK 通路抑制过氧化氢诱导的人视网膜色素上皮细胞的氧化损伤。本课题组根据“光毒”理论[47]，对小檗碱干预光损伤小鼠模型的作用机制进行研究，发现模型组氧化应激基因Hmox1、Cp 和炎性基因Cat、Aif1、Gpx1、Sod1 的mRNA 水平增加，小檗碱治疗组的基因水平明显减少，2 组具有显著性差异[48]，表明小檗碱具有抗氧化应激、抗炎症反应、减轻光感受器细胞损伤的作用；进一步研究[49]观察到小檗碱可以降低P2X4 受体表达水平，抑制小胶质细胞过度活化，减少细胞凋亡，还可以增加视网膜光损伤模型小鼠TRPV1 受体的表达，发挥保护视网膜的作用，以上研究均为小檗碱通过抗氧化应激、抗炎症反应干预年龄相关性黄斑变性转向临床治疗提供了一定的实验依据。此外，本课题组临证以中医“光毒”理论为指导思想论治年龄相关性黄斑变性，在中药复方中加入黄连，能够加强临床疗效[47]。

2.4 其他作用

黄连配伍肉桂、干姜等温性药物还用于Meige 综合症、中心性浆液性脉络膜视网膜病变，具体药理作用机制有待进一步研究。

2.4.1Meige 综合征 交泰丸含黄连与肉桂，是治疗心肾不交证的经典方，具有镇静安神之效，用于Meige 综合征，能够平衡阴阳使眼睑开合有度，镇静之力可增强解痉药物的疗效[50]。

乌梅丸含黄连、干姜，用于寒热错杂、上寒下热证，临床上综合全身症状辨证论治，亦可治疗肝阳虚型[31]Meige 综合征，能够显著改善患者眼睑、面部痉挛及抑郁情绪。

2.4.2中心性浆液性脉络膜视网膜病变 张丽霞[51]辨证治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变，分析的患者临床症状，具有急躁易怒、夜寐不安等表现，予乌梅丸加减化裁，收到意外效果。

3 小结

基于黄连及其复方在眼科应用的文献回顾，黄连单味药的应用较少，黄连及其复方在眼科的应用主要集中在清热泻火解毒方面，使用较多的复方包括以黄连为君药的黄连解毒汤、黄连温胆汤，以黄连配伍的大黄黄连泻心汤、普济消毒饮、黄连羊肝丸、交泰丸、乌梅丸。黄连的抗炎、抗菌作用在眼表疾病中已经得到广泛应用，抗氧化作用能够抑制视网膜细胞凋亡、抗视网膜光损伤，在糖尿病视网膜疾病中得到应用，并具有治疗年龄相关性黄斑变性的潜在作用。虽然研究发现黄连有效成分具有抗视网膜光损伤、氧化应激反应的作用，但还是需要大样本、多中心实验研究进一步论证其作用机制，以应用于临床实践，并加强开展黄连外用的研究如黄连素眼用新剂型，开拓黄连在眼科临床中的应用价值。