活血通络法治疗缺血性眼病的临床和实验研究进展

贾鑫，韩龙辉，韩天雨，张铭连

缺血性眼病是眼部缺血性疾病的总称，包括各种原因引起的眼组织缺血、缺氧性病变。在这个广义的概念下，缺血性视网膜病变包括视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、眼缺血综合征、糖尿病视网膜病变等。缺血性脉络膜病变包括三角综合征、妊高征脉络膜视网膜病变等，以及缺血性视神经病变都属于缺血性眼病范畴[1]。该类疾病临床范围广，病因复杂，最终导致患者视力下降甚至失明。目前，中医药治疗缺血性眼病的重要性日益凸显，具有疗效好、成本低、毒副作用小的优点。本文将围绕活血通络法应用于缺血性眼病临床治疗和实验研究的进展进行讨论。

1 中医学对缺血性眼病的认识

缺血性眼病属中医眼科视瞻昏渺、暴盲、青盲等范畴。《灵枢·大惑论》曰[2]：“五脏六腑之精气皆上注于目而为之精，精之窠为眼，骨之精为瞳子，筋之精为黑精，血之精为络”，《灵枢·口问》曰[2]：“目者，宗脉之所聚也”，表明目视功能与机体脏腑、经络、气血津液密切相关。气循目络以运血，血经目络化生津液以养目，因而中医络病理论阐述缺血性眼病为以血为本，病邪入络，气血失和，毒邪阻络所致[3]。

河北省首届名中医张铭连教授（以下称“张教授”）在络病理论的基础上结合临床诊治经验创立了“目络学说”，强调目络是气、血、津液在目输布和转化的枢纽，是连接目与人有机整体的要道[4]。目络通畅，则气、血、津液输转有序，故目视精明；而目络怫郁，则气、血、津液失和，致目疾丛生。张教授提出“目络瘀阻”是缺血性眼病的核心病机，贯穿整个病机演变过程[4]。缺血性眼病以正气亏虚为发病基础，气血运行失调导致外易受邪气、内易生瘀湿，阻滞目络；瘀血和痰湿排出不畅，酿生毒邪，损伤目络，进一步加重瘀湿，虚、郁、瘀、湿、毒等病理因素相互影响形成恶性循环，终致络损神伤，发为缺血性眼病[5]。

缺血性眼病的发生，既与眼局部因素有关，也受到患者全身状况和眼整体状况的影响[2,6]。现代医学亦证实，缺血性眼病的发生发展受到血压、血糖、血脂、心理等诸多因素影响，患者常存在心脑血管疾患[7-9]。高血压、动脉粥样硬化、大动脉炎、糖尿病等血管疾病易诱发视网膜动/静脉阻塞[10-11]、眼缺血综合征[12]、缺血性视神经病变[13]、糖尿病视网膜病变[14]等缺血性眼病。由此，从中医学人体自身的整体性出发，以发展的视角把握缺血性眼病的病理变化，有益于缺血性眼病的临床诊治工作，做到标本兼治[2,15]。

2 活血通络法治疗缺血性眼病的临床应用

中医眼科认为，缺血性眼病虽病因繁复，但主要病机不外气血亏虚、痰瘀互结、目络阻滞、毒邪败络[5]，应以益气、活血、化瘀、通络为主要治法[4]。以络病理论为基础，医家根据缺血性眼病的疾病特点和临床表现辨证施治，主要采用活血化瘀、活血通络、通窍活血、涤痰开窍、滋补肝肾等方法[2]。其中，活血通络法以活血化瘀、益气通络为主要治则，适用于各种原因导致的气滞血瘀、阻滞目络而引发的缺血性眼病[16]。

张教授在清代名医王清任补阳还五汤基础上结合缺血性眼病临床治疗经验，创立了活血通络汤，临证加减组方用于治疗目络瘀阻的缺血性眼病患者，并据此方研制而成活血通络颗粒，获国家发明专利（专利号：ZL200910175379.9）。该方主要由黄芪、当归尾、赤芍、川芎、桃仁、红花、丹参、葛根、丝瓜络、郁金、石菖蒲、水蛭等组成。方中黄芪为补气之要药，大补元气以助血行，瘀消络通；当归尾补血，丹参、赤芍、川芎活血行滞，复全身气机；桃仁、红花活血破瘀，水蛭破血祛瘀；葛根、石菖蒲宣气通窍，丝瓜络、郁金行气解郁，凉血祛瘀[3]。诸药合用，活血破瘀，理气通络，相得益彰。

2.1 活血通络法治疗视网膜动脉阻塞

张铭连等[17]以活血通络汤为主结合西药治疗视网膜中央动脉阻塞52 例、视网膜分支动脉阻塞9 例，以视力提高2 行以上或视野某一子午线扩大5°以上为有效，其总有效率分别是84.6%和100.0%，并且显示患者发病后接受治疗的时间越早，疗效越好；采用活血通络药物为主配合西药治疗晚期视网膜动脉阻塞66 例，其总有效率为87.9%，而西药对照组为52.9%，比较有统计学意义（P＜0.05）[18]。解世朋等[19]进行了视网膜中央动脉阻塞治疗的随机对照试验，观察组62 例应用活血通络颗粒结合西药治疗，对照组62 例应用西药治疗，发现两组患者治疗后，各时点视力均较初诊时提高，有统计学意义（P＜0.05）；观察组总有效率90.0%，对照组为74.2%，比较有统计学意义（P＜0.05）。

以上文献表明，采用活血通络药物治疗视网膜中央/分支动脉阻塞，总体可取得满意疗效。活血通络药物结合西药治疗能够有效提高患者视力，改善视野损害，改善血液流变学指标，促进微循环及兴奋神经元，从而达到提高患者视功能的目的。

2.2 活血通络法治疗前部缺血性视神经病变

常永业等[20]采用活血通络颗粒治疗前部缺血性视神经病变30 例，以视力提高1～3 行、视野扩大或不变、视盘水肿出血均有吸收为有效，其总有效率为96.70%，常规治疗对照组为76.67%，差异有统计学意义（P＜0.05）。石慧君等[21]分析非动脉炎性前部缺血性视神经病变236 例，辨证分型气滞血瘀证114 例和气虚血瘀证89 例，分别占比48.3%和37.7%，施以活血通络汤加减配合西药治疗，以视力、视野作为疗效指标，治疗后总有效率94.7%。朱成义等[22-23]开展了非动脉炎性前部缺血性视神经病变治疗的随机对照试验，发现治疗组患者视力、视野、血脂水平和血液流变学指标均有一定程度改善，其视神经病变的总有效率为88.24%，高于对照组71.43%，两组比较有统计学意义（P＜0.05）。

以上文献表明，活血通络药物结合西药治疗前部缺血性视神经病变，可明显提高患者视力，改善视敏感度、视野，促进视网膜水肿、出血的吸收，改善血液流变学指标。在给予活血通络药物治疗时，可根据辨证分型加减组方，以取得较好的临床疗效。

2.3 活血通络法治疗慢性缺血性视网膜病变

肖家翔[24]、张宁等[25]分别报道采用活血通络法治疗包括糖尿病病性视网膜病变、视网膜中央/分支静脉阻塞、眼缺血综合症、血液病眼底病变在内的共计67 例和60 例慢性缺血性视网膜病变患者，治疗后患者视力提高，眼底情况改善，总有效率均在93%以上，取得了满意的疗效。

从以上文献可以看出，活血通络法自1996 年文献报道应用至今，治疗视网膜中央/分支动脉阻塞、前部缺血性视神经病变、糖尿病病性视网膜病变、眼缺血综合症等常见类型缺血性眼病的临床效果显著，可有效提高患者视力，改善眼底情况，促进其视功能的恢复。

3 活血通络法治疗缺血性眼病的基础实验研究

活血通络法治疗缺血性眼病的临床疗效已经证实，其作用机制亦随着基础实验研究的开展逐渐明确。

3.1 对血液流变学及微循环的影响

已知各类型缺血性眼病的发生发展与高血黏度、高凝状态、高血压、高血脂、高血糖等血管危险因素息息相关。如动脉粥样硬化，最常引起缺血性眼部并发症，并以前部缺血性视神经病变为主[10]；颈动脉、主动脉弓或心脏内的硬化斑块，是视网膜动脉阻塞最常见的栓子来源[7]。现代药理学研究表明，活血通络方中的黄芪、丹参能够降低血液黏稠度，改善血液流变学，降低微血管病变风险；并且能够调控血管平滑肌，扩张血管、降低血压、增强血管功能，促进机体组织器官血液循环，降低血栓风险[26-27]。丹参、川芎抑制血小板聚集，赤芍、红花降低凝血因子活性，共同抑制血栓形成[28]。此外，丹参调节血脂，葛根调节血糖，诸药合用，协同改善血液状态，促进微循环[29]。

张铭连[18]、朱成义[22]的研究结果显示：以活血通络药物为主治疗视网膜动脉阻塞，治疗后患者全血高切黏度、低切黏度、血浆黏度和血浆纤维蛋白原较治疗前均显著降低（P＜0.05）。张铭连等[30]进一步开展基础动物实验，发现活血通络颗粒降低气滞血瘀型SD 大鼠全血黏度值，并且抑制SD 大鼠动－静脉旁路血栓形成，与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。以上文献表明，活血通络药物可明显改善血液流变学指标，抑制血栓的形成，具有活血化瘀的作用。

3.2 对视网膜氧化应激及炎症反应的影响

血管阻塞或痉挛引起的视网膜动脉阻塞、视网膜短暂性缺血发作等缺血性眼病易导致视网膜缺血再灌注损伤（retinal ischemia－reperfusion injury，RIRI）。RIRI 是由于视网膜缺血持续时间超过一定限度，再恢复血流后视网膜损伤进一步加剧造成的，其病理机制与氧化自由基大量释放、氧化应激和炎症反应过度刺激有关。现代药理学研究表明，活血通络药物中的黄芪、丹参、葛根等中药抗氧化自由基作用明显，具有抑制氧化应激和炎症反应的作用[26-27,29]。

细胞实验结果表明，丹参中的活性成分能够减轻视网膜内皮细胞和色素上皮细胞的氧化损伤，改善缺氧环境下的细胞功能障碍，增强视网膜屏障功能[31-32]。杨赞章等[33-34]进一步研究发现在兔RIRI 模型急性期，视网膜组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性下降，丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、炎性因 子白介素6（interleukin 6，IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）含量明显升高，表明视网膜组织存在严重的氧化应激损伤和炎症反应；以活血通络药物治疗RIRI 模型，与模型组比较，视网膜组织SOD 活性显著提高，MDA、NO、IL-6、IL-1β、TNF-α 含量明显降低。此外，杨赞章[35]应用活血通络药物治疗兔急性高眼压模型，能减轻急性高眼压视网膜的水肿程度，抑制急性高眼压后血-视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）通透性的增加，及提高视网膜组织SOD 活性，降低MDA、NO 含量。

以上文献表明，活血通络药物可抑制缺血缺氧的视网膜组织发生氧化应激和炎症反应。急性高眼压导致眼底组织缺血缺氧，而视网膜对缺血缺氧极为敏感，发生的氧化应激和炎症反应引起视网膜血管内皮细胞损伤、BRB 破坏、视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGC）凋亡等严重损伤，推动缺血性眼病的发生发展[36]。活血通络药物可提高视网膜的抗氧化应激能力，减轻视网膜水肿损伤和BRB 破坏，以发挥视网膜保护作用。

3.3 对视网膜水液代谢的影响

视网膜水肿是缺血性眼病常见的眼底表现，是关系患者视力预后的重要因素。其发生机制既与氧化应激反应产物和炎性因子等物质损害BRB 引起血管源性水肿有关，亦与视网膜细胞水液代谢障碍引起细胞毒性水肿有关[37]。Müller 细胞作为视网膜最重要的胶质细胞，主要通过其上的水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）和内向整流钾通道4.1（inwardly rectifying K+channel 4.1，Kir4.1）发挥作用，将细胞内多余的水和离子排出，维持细胞外环境稳态[38]。

细胞实验研究发现，体外培养Müller 细胞缺氧损伤模型，与正常对照组比较，模型组AQP4 蛋白表达明显升高、Kir4.1 蛋白表达明显降低；与模型组比较，活血通络药物组AQP4 蛋白表达明显降低、Kir4.1 蛋白表达明显升高[39]。杨赞章等[34]发现急性兔RIRI 模型早期的视网膜组织水肿明显，视网膜组织中AQP4 蛋白表达量显著高于对照组（P<0.05）；活血通络药物组视网膜组织水肿减轻，并且AQP4 蛋白表达量明显降低，与模型组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。动物实验结果与Müller 细胞实验结果一致。

以上文献表明，缺血缺氧环境破坏了Müller 细胞AQP4/Kir4.1 的耦联关系，上调了视网膜AQP4 蛋白表达，从而引起视网膜水肿；活血通络药物可恢复Müller 细胞AQP4/Kir4.1耦联，抑制AQP4 蛋白过量表达，以减轻视网膜组织的水肿程度。活血通络药物能够促进视网膜水液代谢，发挥一定的利水作用。

3.4 对视网膜谷氨酸代谢的影响

缺血缺氧环境下，氧化应激反应产物和炎性因子等物质引起RGC 凋亡之外，视网膜高浓度的谷氨酸亦可引起RGC兴奋性神经毒性损伤[40]，进而影响视功能。谷氨酸在视网膜内作为主要的兴奋性神经递质，在冲动传导时由突触短暂释放，介导信号传递；而突触间隙多余的谷氨酸则由Müller 细胞通过谷氨酸-天冬氨酸转运体（glutamate-aspartate transporter，GLAST）和谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）进行摄取和代谢[41]。视网膜缺血缺氧时，不能被及时清除的高浓度谷氨酸过度刺激其受体，造成RGC 神经毒性损伤[42]。

体外培养Müller 细胞谷氨酸毒性损伤模型，与正常对照组比较，模型组Müller 细胞GLAST、GS 蛋白表达水平降低（P<0.05）；与模型组比较，活血通络药物组GLAST、GS 蛋白表达升高（P<0.05），并且胞外谷氨酸含量降低（P<0.05）[43]。韩龙辉等[44]建立大鼠RIRI 模型，与模型组比较，活血通络药物组视网膜组织中的凋亡相关因子活性显著降低，细胞凋亡减少，GLAST、GS 蛋白表达升高，视网膜组织中游离谷氨酸浓度降低，并且取得了更好的电生理检查结果。张宁等[45]检测兔RIRI 模型玻璃体中的谷氨酸浓度发现，再灌注后活血通络药物组的玻璃体中谷氨酸浓度显著低于模型组（P<0.05）。

以上文献表明，视网膜缺氧损伤时，GLAST、GS 蛋白表达水平降低，引起视网膜组织和玻璃体中游离谷氨酸浓度升高，造成RGC 神经毒性损伤，细胞凋亡增加；活血通络药物可上调GLAST、GS 蛋白表达，促进缺氧视网膜的谷氨酸代谢，降低视网膜组织和玻璃体中的游离谷氨酸浓度，减少RGC 细胞凋亡，以改善视功能。活血通络药物能够促进视网膜谷氨酸代谢，具有视觉保护作用。

4 总结

中医学认为缺血性眼病的发生发展呈现由气及血、及络的渐进规律，病因虽复杂多变，但主要病机不外气血亏虚、痰瘀互结、阻滞目络、酿生毒邪、损伤目络，目络瘀阻贯穿其中，虚、瘀、毒、水4 种基本因素相互影响，终致络损神伤。活血通络法正是根据目络瘀阻这一核心病机而确立，临床辨证施治以活血通络方加减治疗缺血性眼病，旨在活血化瘀、益气通络，使得目络通畅、神机复灵。活血通络法治疗缺血性眼病的作用机制与改善机体血液流变学和微循环、减轻视网膜氧化应激损伤和炎症反应、促进视网膜Müller 细胞水液代谢、减少视网膜谷氨酸毒性损伤等方面有关，对缺血性眼病病机演变过程中的虚、瘀、毒、水4 种病理因素逐一击破，从全身整体和眼局部均改善缺血缺氧对患者视功能的损害，以发挥视觉保护作用，有效提高患者视功能，取得满意的临床疗效。