甲状腺功能与动脉粥样硬化关系的研究进展

张盛祺 李 琳

1.青海大学，青海西宁 810000；2.青海大学附属医院心内科，青海西宁 810000

动脉硬化是动脉管壁增厚、管腔狭窄以及血管内皮病理性增生的总称。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中较为常见且重要的一种。随着经济和生活水平的提高，AS的发病率逐年提升，可累积全身各大、中、小动脉。虽然终末结局略有差异，但其预后和转归都较差，并且致残率和致死率较高。发现并研究AS的相关危险因素对治疗以及患者后期的康复都有较大意义。甲状腺功能异常与动脉粥样硬化有关。甲状腺功能减退促进动脉粥样硬化有多种机制，如血脂异常、高凝状态、动脉僵硬增加、肥胖和内皮功能障碍。甲状腺激素在调节细胞代谢活动中起主要作用，脂质和血糖代谢紊乱可能是由甲状腺功能不全引起的。甲状腺激素还具有直接的抗动脉粥样硬化作用，如调节血管舒缩、产生血管扩张分子、抑制血管紧张素Ⅱ受体的表达及其信号转导等。总而言之，甲状腺激素通过直接作用于血管系统或间接改变血脂、血压等来影响动脉粥样硬化的形成。

1 甲状腺功能与颈动脉内膜中层厚度

B超廉价、直观，为动脉粥样硬化的早期评估提供了有效的手段。研究表明颈动脉内膜中层厚度（carotid intima media thickness，CIMT）是心血管疾病的有力预测指标。CIMT增厚是颈动脉粥样硬化早期的基础病理表现。除了年龄和性别的影响外，CIMT还受血压和血脂等传统危险因素的影响。研究发现甲状腺功能正常的前提下，FT4、TSH在正常范围内的波动依然与CIMT相关。在调整年龄和性别的多元线性回归分析中FT4、TSH仍与CIMT显著相关[1]。表明正常低值的FT4与正常高值的TSH可能与CIMT增厚有关，并且独立于血流动力学、脂质代谢和糖代谢。而甲状腺功能异常的人群中CIMT的变化似乎更加明显。研究表明，亚临床甲状腺功能减退和临床甲状腺功能减退患者的CIMT会增厚，而在所有甲状腺功能减退症（甲减）患者中，TSH较高的患者CIMT增加更为明显[2]。与此结论相符的是，另有研究证实甲减患者发生AS的独立危险因素为促甲状腺素、年龄和低密度脂蛋白，同时三者也是AS严重程度的影响因素[3]。甲减促进AS发生的机制可能为：甲状腺激素作用于血管平滑肌细胞中的靶点，直接参与血管内皮功能调节，甲状腺激素水平降低可导致内膜增厚，进而导致AS的发生。另外随着年龄的增长，甲减的发病率呈明显上升趋势，同时年龄增长，本身就可诱发血管结构和功能的改变，引起血管内皮功能障碍致动脉斑块形成。当然甲状腺激素水平的变化也会影响脂质代谢从而间接导致AS的发生。

2 甲状腺功能与动脉粥样硬化发病率和死亡率

甲状腺激素水平与促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化过程有关。动脉粥样硬化从一种亚临床状态潜伏地发展到临床血管事件直至死亡，这一过程机制复杂且有多种因素参与。Bano等[4]对9420名社区居民的随访中，发现了934例ASCVD和612例ASCVD死亡事件。并且观察到FT4与AS发生呈正相关。随着FT4升高和TSH降低，AS死亡风险呈线性增加。众所周知，甲状腺功能低下与血脂和体重指数异常相关，甲状腺功能亢进与心房颤动患病率增加相关。而Rotterdam研究认为甲状腺功能对动脉粥样硬化的影响与这些心血管危险因素无关。即在排除了血脂、体重指数和心房颤动后，结果仍然差异有统计学意义。说明高甲状腺功能状态增加了动脉粥样硬化发病率和死亡率。

甲状腺功能对动脉粥样硬化的影响途径涉及多种心血管危险因素。甲状腺激素水平升高对动脉粥样硬化的影响机制可能包括内皮损伤、止血、血栓形成和血流动力学改变。首先，过高的甲状腺素浓度会增加活性氧的产生，从而进一步诱导内皮细胞黏附分子的表达。在动脉粥样硬化病变早期，内皮细胞黏附分子促使单核细胞向内皮黏附，而单核细胞、T淋巴细胞与血管内皮细胞发生黏附代表着动脉粥样硬化形成早期炎症的开始。第二，甲状腺素调节促凝血蛋白的合成，FT4过高与各种促凝血蛋白浓度升高有关，如纤维蛋白原、凝血因子Ⅷ和Ⅸ，它们可以破坏斑块的稳定性[5]。第三，高水平的甲状腺素可以增加心肌收缩力及心肌耗氧量，最终可能导致缺血性事件和死亡。这些甲状腺功能亢进所致的有害影响也可能延伸到甲状腺功能的正常高值范围中，即甲状腺功能指标在参考范围内的变化影响动脉粥样硬化的发病率和死亡率。然而正常范围内的甲状腺功能参数变化较小，且个体间的差异不明显，临床上难以发现，但是对于重新评估TSH及FT4参考范围提供了支持证据，或许既往正常高值或低值的甲状腺功能指标仍然具有临床意义。

3 甲状腺功能与脂质代谢

脂质代谢异常是动脉粥样硬化发生发展的另一危险因素。甲状腺功能减退引起的血脂改变是公认的，因此甲状腺功能异常间接地促进了动脉粥样硬化的发生。两者之间的关联可以用甲状腺激素对脂质代谢的调节及其对全身血管阻力、血压的影响来解释[6]。

3.1 TSH参与脂质代谢

亚临床甲状腺功能减退症的定义是促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）升高，甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）水平在正常范围内。亚临床甲状腺功能减退可增加心血管疾病的发生，并且加重脂质代谢紊乱。众所周知，低水平的甲状腺素直接影响血脂代谢。然而在眼外肌、骨、脂肪组织和肝脏中已经发现了甲状腺外TSH受体，表明TSH可能具有甲状腺外效应[7]。TSH参与脂质代谢的机制可能为通过增加肝脏羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）的表达，直接上调胆固醇的合成。因此可以认为亚临床甲状腺功能减退对血脂水平的部分影响可能也是通过TSH的直接作用来介导的[8]。

3.2 甲状腺功能对LDL和VLDL的影响

众所周知，LDL在AS的病理变化中起着重要的作用。血管内皮受损后，LDL浸入血管内膜下，并经过氧化形成氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）。此后单核-巨噬细胞系统通过清道夫受体吞噬ox-LDL，最终形成泡沫细胞，即AS的脂质条纹。而血清中VLDL可转变为LDL，以增加LDL的浓度。

研究表明，枯草杆菌原蛋白转换酶（PCSK9）可以下调低密度脂蛋白受体（LDLRs）的表达，而甲状腺激素可降低PCSK9的水平[9]，因此甲状腺功能减退的患者，由于肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）表达减少，导致排泄减少，从而使血浆LDL-C浓度升高。另有研究证实甲状腺功能减退的患者，载脂蛋白E（ApoE）水平可能会升高[10]。ApoE是一种多功能载脂蛋白，由多种组织产生，其主要作用为摄取极低密度脂蛋白（VLDL）。ApoE可以增加VLDL生成，并且抑制VLDL的清除。因此，血浆载脂蛋白E水平升高加快了AS的发展。

3.3 甲状腺功能对富含三酰甘油脂蛋白的影响

三酰甘油和富含三酰甘油的脂蛋白颗粒（TRLP）已被确定为动脉粥样硬化、血管炎症发生和内皮功能障碍的危险因素[11-12]。研究表明，亚临床甲状腺功能减退症与TRLP的增加有关，TRLP加剧了动脉粥样硬化的发展并可能使心血管疾病风险增加[13]。

餐后高脂血症是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素，这是由于餐后TRLP及其水解产物的增加所致[14]。餐后TRLP属于乳糜微粒（CM），CM经脂蛋白脂酶（LPL）水解后形成残留乳糜微粒（CMR）。CMR由巨噬细胞通过多种受体摄取，最终形成泡沫细胞，从而参与了动脉粥样硬化的进展。许多基础研究表明累积的CMR颗粒可能促进动脉粥样硬化进展。CM和CMR都有一个特有的载脂蛋白B-48（ApoB-48）。推测血清ApoB-48浓度可以评估CM和CMR的合成和代谢。研究表明甲状腺功能减退患者ApoB-48水平高于正常对照组[15]。另该类患者的脂蛋白脂酶（LPL）和肝脏三酰甘油脂酶（HTGL）活性受损，从而导致TRLP、VLDL升高。

甲状腺激素调节新陈代谢过程，对正常发育和生长至关重要。甲状腺激素对脂质的产生和外流有直接和间接的调节作用。诸多研究中甲状腺素水平低下通过各种途径导致血脂异常，从而加速了动脉粥样硬化。然而甲状腺功能减退、血脂状况和心血管事件结果之间的联系仍不完全清楚，证据仍然值得商榷。

4 甲状腺激素与血管重塑

血管重塑是指血管壁在生长因子、血管活性物质及血流动力学刺激等的共同作用下，管壁结构发生改变的主动过程，包括细胞增生、细胞凋亡、细胞迁移及细胞外基质合成降解等过程[16]。动脉粥样硬化可以理解为血管重塑的一种结局，甲状腺激素通过直接作用于血管系统造成血管重塑从而影响动脉粥样硬化的发展。

4.1 甲状腺激素调节血管舒缩

除了修饰动脉粥样硬化的危险因素外，甲状腺激素对血管系统有直接影响。血管平滑肌细胞表达α1、α2、β1和β2四种甲状腺激素受体（TRs）的基因。研究证实TRα基因敲除后的小鼠冠状动脉收缩较野生型增加，说明THα参与血管张力的调节，并且缺乏TRα位点的小鼠表现出动脉粥样硬化，提示TRα对动脉粥样硬化形成有一定的保护作用[17-18]。这些结果表明，在生理和病理条件下，血管都是甲状腺激素的靶标。

甲状腺激素通过多种途径降低全身血管阻力。甲状腺激素通过直接效应诱导血管平滑肌细胞松弛，起到扩张血管作用。另有研究表明，内皮松弛因子（NO）在甲状腺激素诱导的血管扩张中起关键作用。甲状腺激素通过磷脂酰肌醇3-激酶/Akt通路激活内皮细胞和血管平滑肌（VSMC）中的一氧化氮合酶，提示甲状腺激素的非基因组效应激活了NO途径[19]。众所周知，腺苷是一种重要的局部血管扩张分子。T3影响细胞外核苷酸的代谢，T3增加VSMC中AMP的水解，增加了腺苷的产生。甲状腺激素通过以上三种途径调节局部血管活性物质来舒张血管。

4.2 甲状腺激素抗动脉粥样硬化

生理浓度的T3可使血管平滑肌细胞基质GLA蛋白增加3～8倍，而基质GLA蛋白被认为是血管钙化的抑制因子[20]。所以甲状腺激素可以预防血管钙化，而血管钙化是动脉粥样硬化晚期病变的标志之一。血小板衍生生长因子（PDGF）是血管平滑肌DNA合成中的一种诱导因子。研究表明T3和T4可以抑制PDGF，从而抑制VSMC的生长，这可能是甲状腺激素抗动脉粥样硬化的一种机制[21]。

4.3 甲状腺激素与血管生成

血管生成在血管重塑中起着至关重要的作用。缺氧诱导因子（HIF）是缺氧诱导的一种转录因子，通过上调血管内皮生长因子（VEGF）在血管生成中发挥重要作用。研究表明，甲状腺激素通过激活αvβ3整合素/磷脂酰肌醇3激酶途径增加缺氧诱导因子蛋白的表达[22]。众所周知，磷脂酰肌醇3－激酶途径也激活eNOS，NO在血管生成中起关键作用。因此，VEGF和NO可能也参与了甲状腺激素诱导的血管生成。血管生成对心血管系统来说可能是一把双刃剑。侧支的形成可以减轻缺血，有利于冠心病和外周血管疾病的患者。然而动脉粥样硬化斑块中的新生血管被认为破坏了斑块的稳定性，并可能容易导致斑块破裂和随后的血栓形成。

5 甲状腺功能与冠状动脉钙化

冠状动脉钙化积分（CAC）是亚临床动脉粥样硬化的一个强有力的替代标记物，它也是未来心血管事件的重要预测因子。许多研究表明，冠状动脉钙化积分（CAC）与冠心病的发病率和死亡率高度相关。

研究表明，甲状腺功能正常受试者的FT4水平偏低与亚临床冠状动脉疾病的进展和冠状动脉钙化程度较高有关[23]。与该结论一致的是，Kim等[24]报道甲状腺功能正常男性FT4水平与冠状动脉钙化呈负相关。FT4水平低导致CAC程度增加可以用几种不同的机制来解释：首先FT4水平降低可能通过影响相关代谢因子而间接介导动脉粥样硬化，这些代谢因子变化包括血脂水平升高、胰岛素抵抗增加、高血压、炎症和内皮功能受损；此外FT4水平低下对冠状动脉粥样硬化的影响可能部分独立于传统的心血管危险因素。因为在调整多种传统危险因素后，低FT4水平的患者CAC的增加也较显著。此假设可以用甲状腺激素影响血管重塑来解释，生理浓度的甲状腺激素可使血管平滑肌细胞基质GLA蛋白增加，而基质GLA蛋白是血管钙化的抑制因子。

6 甲状腺功能与急性心肌梗死

急性心肌梗死（AMI）是冠状动脉粥样硬化进展的终末事件之一，发病率和死亡率较高。研究表明，参考范围内较高的TSH水平与已确诊的CVD患者心肌梗死风险增加相关。越来越多的证据表明，患有甲状腺功能减退的CVD患者全因死亡率增加。

研究表明，血清TSH水平较高的非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者，尽管接受了最佳的二级预防治疗，但血栓负荷仍较重，且该类患者NSTEMI后血栓再次形成风险较高[25]。Seo等[26]观察到TSH升高的AMI患者的临床预后较差，且TSH升高是AMI患者全因死亡率增加的预测因子。虽然其机制尚不明确，是否可以认为心肌损伤后人体由于应激而使相关激素水平升高。但值得注意的是急性心肌梗死患者的甲状腺功能与预后有关，应予以检查。

7 总结与展望

心血管系统是甲状腺激素重要的受体之一。诸多研究证实，甲状腺功能与AS或CVD呈U型关系，甲亢或甲减都是动脉粥样硬化性心脏病的危险因素。甚至T4、T3及TSH在正常临床范围内的波动也与AS有关联。甲状腺激素或促甲状腺素通过多种途径直接或间接影响AS的发展，包括影响脂质代谢、调节血管重塑等。甲状腺激素有抗动脉粥样硬化的作用，也可加剧动脉粥样硬化。至于其机制，还需进一步的研究来揭示，从而能够合理调整甲状腺功能状态，使患者达到最大临床净获益。相比较而言，甲状腺功能减退似乎对AS影响更大。目前甲状腺素及其类似物的替代治疗是否对AS及脂质代谢紊乱有益尚无定论，需要更多临床研究证实。