1例妊娠期乳腺癌术后化疗患者的药学监护

付明娟，于海涛，李 琰（.枣庄市妇幼保健院药学部，山东 枣庄 77000；.枣庄市立医院药学科，山东 枣庄 7700）

妊娠期乳腺癌（pregnancy-associated breast cancer，PABC）是在妊娠期间、产后第一年或哺乳期的任何时间被诊断的乳腺癌，是全球第二大常见的妊娠期癌症[1]，近年来随着女性生育年龄的推迟，PABC发生率有增加趋势[2]。PABC治疗目的是给予母亲最佳治疗以最大限度的提高生存率，同时尽量减少对胎儿的危害，其治疗原则遵循非妊娠期乳腺癌患者的治疗指南，同时进行某些调整以保护胎儿。目前尚无证据表明终止妊娠可提高PABC患者存活率，故不应因妊娠而推迟治疗[3]。乳腺癌常规治疗方法为手术，对术后复发风险高的患者进行放疗、化疗、内分泌治疗及生物靶向治疗[4]。因放疗、内分泌治疗及生物靶向治疗对胎儿危害较高，一般建议分娩后进行，目前研究表明妊娠期相对较安全的辅助治疗是化疗。笔者通过分析1例PABC患者术后化疗的治疗过程，探讨临床药师在同类疾病治疗中的切入点及作用，以期为临床提供参考。

1 病例概况

患者，女性，32岁，身高163 cm，体重70 kg，身体质量指数（body mass index，BMI）26.3 kg·m-2，体表面积1.74 m2，末次月经2018年11月5日，预产期2019年8月12日。因“停经35+2周，右乳癌术后欲化疗”于2019年7月10日入院。患者孕期定期产检，胎儿各项指标未见明显异常。2019年4月患者因右乳肿块至外院行B超检查，结果示右乳肿块，大小约14 mm×8.3 mm。2019年4月29日于外院行右乳肿块切除活检，术后病理示右乳导管上皮不典型增生、癌变，癌变成分为高级别导管原位癌。2019年6月20日（停经32+3周）于我院行右乳肿块切除+筋膜组织瓣成形+右乳单纯乳房切除+右腋下低位淋巴结清扫术。术后病理：浸润性导管癌Ⅱ级伴高级别导管内癌，浸润癌镜下最大直径4 mm，腋下淋巴结见1枚癌宏转移。免疫组化示：雌激素受体（estrogen receptor，ER）（-），孕激素受体（progesterone receptor，PR）（-），人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）基因表达（+++），Ki-67（+，30%），CK5/6（-），CK14（-），钙调节蛋白（-）。荧光原位杂交示Her-2基因扩增。临床建议化疗，患者拒绝。

入院查体：T 36.5 ℃，P 94次·min-1，R 20次·min-1，BP 102/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），腹软，圆隆，无压痛、反跳痛及肌紧张，右侧乳房9点方向距离乳头乳晕0.5 cm处可触及病灶，范围1 cm，边界不清，质地中，活动尚可，不伴有皮肤凹陷、水肿、乳头溢液，同侧腋窝淋巴结未触及，左侧乳房未触及明显肿块，左侧腋窝下淋巴结未触及，余无明显异常。辅助检查：2019年7月9日外院检测血、尿常规及肝肾功能各项指标均正常。入院诊断：右乳癌术后。

2 主要治疗经过

患者入院后完善相关检查，拟行辅助化疗。医师就化疗时机、药物遴选、剂量调整问题请临床药师提出药学建议。查阅相关指南、文献后药师建议：可予辅助化疗，建议选用毒性较小、非剂量密集型的EC（表柔比星+环磷酰胺）方案，为减少不良反应适当减少化疗药物剂量，但不低于推荐剂量的85%。医师采纳临床药师建议，予注射用环磷酰胺（1 g，st，ivgtt）+注射用盐酸表柔比星（150 mg，st，ivgtt）化疗，化疗前予盐酸格拉司琼注射液（3 mg，st，iv）预防恶心呕吐。化疗期间孕妇无明显不适，胎儿未见异常，化疗结束后予出院，嘱患者定期随访血常规、肝肾功能、产检等。

3 临床药学监护

3.1 化疗的可行性分析

该患者术后病理示浸润性导管癌Ⅱ级伴高级别导管内癌，淋巴结见1枚癌宏转移，免疫组化提示Her-2过表达，且ER（-），PR（-），据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）》[4]：术后复发风险级别为高风险，术后应予化疗和抗Her-2治疗。抗Her-2治疗常用药物为曲妥珠单抗等单抗类药物，有研究[5]发现上述药物可能造成胎儿肺、骨骼及肾发育不全，故临床药师不建议该患者在妊娠期进行抗Her-2治疗。而一项Meta分析[6]表明延迟辅助化疗时间，会影响乳腺癌患者预后，每延迟4周，患者相对死亡风险增加约5%。故该患者术后及时化疗十分必要。

参照非妊娠期乳腺癌患者，术后6周内开始化疗对患者远期生存无明显影响，但为使骨髓抑制恢复及预防母体、胎儿血液毒性，一般建议在妊娠35 ～ 37周停止化疗。妊娠早期胚胎或胎儿发生畸形（神经管缺陷、唇腭裂、心脏缺陷等）和流产的风险最大[7]，故妊娠早期不建议化疗。妊娠中晚期胎儿器官已大致成形，此阶段进行化疗对胎儿生长发育影响较小。且有研究[8]表明在妊娠中晚期PABC患者暴露于化疗药物，围产期新生儿除平均体重略小外，其他与正常新生儿无明显差异，后期随访（儿童年龄2 ～ 157个月）其生长发育均正常。该患者现为乳房切除术后约3周且处于孕晚期，临床药师认为该患者此时化疗具有可行性。

3.2 化疗方案的选择及药物剂量的调整

蒽环类药物、环磷酰胺、紫杉烷类是非妊娠期乳腺癌患者的标准辅助化疗药物及新辅助化疗药物，上述药物被推荐用于PABC[9]。目前，紫杉烷类药物应用数据有限，有研究发现孕晚期体内CYP3A4的活性较高，对紫杉烷类药物的清除率升高会影响其治疗效果[10]。蒽环类药物如多柔比星、表柔比星，因表柔比星的不良反应轻，应用相对更广泛[11]，故临床药师建议该患者选择不良反应较小的EC化疗方案。

目前，PABC患者的化疗药物剂量无统一标准，该患者现为孕晚期，拟行根治性的辅助化疗，药物剂量根据体表面积计算。因注射用盐酸表柔比星与注射用环磷酰胺合用可增加心毒性、骨髓抑制、胃肠道等毒性，为降低毒性临床药师建议适当减少化疗药物的剂量，但不低于推荐剂量的85%[12]，且化疗期间严密监测母胎安全。

3.3 辅助用药

恶心呕吐是化疗药物常见的不良反应，易使患者对化疗产生恐惧和抵触情绪，不利于治疗顺利进行，且严重的呕吐也易造成电解质紊乱、脱水，加重病情，同时影响胎儿营养供给，使胎儿生长受限[13]。据美国国家综合癌症网络止吐指南：环磷酰胺与表柔比星联合化疗为高致吐风险方案[14]。因此该患者需使用预防高致吐风险的药物。有研究表明，格拉司琼不通过胎盘屏障，故选择该药预防化疗致吐[15]。

3.4 药学监护

该患者现为妊娠晚期，需密切监测化疗药物对母体和胎儿的不良反应。化疗药物常见副作用为胃肠道反应（如恶心、呕吐）和骨髓抑制，因此应定时询问孕妇有无恶心、呕吐，并监测血常规。注射用盐酸表柔比星常见不良反应为心脏毒性，故在化疗过程中进行超声心电图检查。注射用环磷酰胺常见不良反应为泌尿道毒性，需监测孕妇尿量及尿蛋白等指标。

综上，PABC患者处于特殊的解剖和生理变化时期，药物的吸收、分布、代谢和排泄可能均有所变化，因此需临床药师加强对此类患者的药学监护：化疗时机的选择、化疗方案的制定、化疗辅助用药及不良反应的防治，并进一步探索此类患者治疗所用药物与母亲预后、胎儿长期生长发育之间的关系，为妊娠期合理用药提供临床证据。