临床药师参与1例肾功能亢进患者抗感染治疗的药学实践

李小婷，毛 璐（.咸阳市中心医院药学部，陕西 咸阳 7000；.北京积水潭医院药学部，北京 0003）

肾功能亢进定义为肾脏对药物的清除能力增强（augmented renal clearance，ARC），当CrCl > 130 mL·min-1时即可诊断患者存在ARC[1]。ARC使药物血药浓度下降，增加了治疗难度。笔者参与一例ARC患者的抗感染治疗，对药物的安全性、有效性、经济性方面进行综合评价，协助医师优化抗感染治疗方案，以期为临床治疗此类患者及抗感染方案的制定提供参考。

1 病例概况

患者，男性，20岁，体重75 kg，身高179 cm，身体质量指数（body mass index，BMI）23.4 kg·m-2。主因“外伤后颈痛伴截瘫5 h”入住ICU。入院查体：T 35.5 ℃，P 112次·min-1，R 57次·min-1，BP 104/58 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），血氧饱和度100%。患者神志清，双瞳孔等大等圆，光反射存在，压眶反射存在，双肺呼吸音清，HR 57次·min-1，律齐，未闻及心脏杂音，腹部平坦，腹壁柔软，肠鸣音3次·min-1，双下肢不肿，双足背动脉可及，双巴氏征阴性。入院诊断：大颈椎骨折脱位伴截瘫（C5）、头外部伤、脑挫裂伤、蛛网膜下腔出血。

2 主要治疗经过

患者于2020年4月11日入院，入院第2天行脊柱融合术、颈前路椎体次全切、人工骨植入、钛板内固定术，围术期给予注射用头孢呋辛钠（1.5 g，q 8 h，ivgtt）预防感染。术后患者无发热，病情平稳，呼吸机辅助通气。4月14日患者出现痰明显增多，自主呛咳差。查体双肺呼吸音粗，右肺呼吸音低。血常规示WBC 11.84×109·L-1，N% 85.1%；Scr 69 μmol·L-1，CrCl 159.46 mL·min-1，胸部CT示双肺散在渗出性病变。考虑呼吸机相关性肺炎，留取痰涂片+痰培养，并加用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗。4月17日患者出现发热，体温最高38.7 ℃，送血培养。当日报痰涂片：A级痰见革兰阳性球菌。次日血培养结果示生长革兰阳性球菌，痰培养回报：肺炎克雷伯菌。临床药师建议增加注射用盐酸万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗。4月20日，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠联合注射用盐酸万古霉素治疗3 d后，患者再次出现高热，体温高达38.9 ℃，查血象较前有所下降，WBC 7.34×109·L-1，N% 76.3%，Scr 51 μmol·L-1，CrCl 215.73 mL·min-1。床旁胸片示右下肺野部分纹路增重，有炎症可能。4月22日血培养报耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA），当日测万古霉素血药浓度：1.7 μg·mL-1。医师考虑目前患者感染控制不佳，仍有高热，拟增加万古霉素剂量达到目标血药浓度。考虑该患者为青年男性，重症但血肌酐偏低，可能存在肾功能亢进的情况，临床药师建议更换为肾功能对药物作用影响较小的利奈唑胺葡萄糖注射液（0.6 g，q 12 h，ivgtt），医生采纳建议，予利奈唑胺葡萄糖注射液联合注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。后患者体温逐渐降低，6 d后患者体温恢复正常，仍有少许咳痰，血常规示WBC 8.77×109·L-1，N% 83.1%，Scr 49 μmol·L-1，CrCl 224.54 mL·min-1。复查胸片：右下肺炎症改变，较前片（4月20日）吸收明显，抗感染效果显著。患者症状逐渐好转，病情稳定，转出ICU。

3 临床药学监护

3.1 患者万古霉素血药浓度低的原因及增加剂量的可行性分析

由于万古霉素在体内的药动学（pharmacokinetics，PK）及药效学（pharmacodynamics，PD）个体差异大，加之重症患者机体状态差，使得万古霉素的PK/PD发生较大改变，更易导致治疗效果不佳或不良反应加重，因此以血药浓度为指导的个体化给药具有重要的临床意义。目前权威指南[2-3]推荐临床上应将万古霉素血药谷浓度控制在10 ～ 20 μg·mL-1，对于血流感染、重症肺炎等重症感染，建议将谷浓度维持在15 ～ 20 μg·mL-1。当谷浓度> 20 μg·mL-1时，患者易发生不良反应。该患者血药浓度仅为1.7 μg·mL-1，与目标浓度相差甚远。有文献[4]报道，ICU患者万古霉素血药浓度不达标的主要因素有给药剂量、CrCl、血清白蛋白水平。邱志宏等[5]研究结果揭示CrCl是造成个体间万古霉素清除率差异的最强因素。

本例患者为20岁青年男性，体重75 kg，Scr 49 μmol·L-1，测得CrCl波动在160.15 ～ 225.51 mL·min-1。有调查显示当CrCl > 120 mL·min-1，仅21.88%的患者万古霉素血清谷浓度可达到目标浓度，CrCl > 240 mL·min-1时达标率仅8.30%，且CrCl越高达标率越低[6]。另外，研究表明ARC患者给予万古霉素标准的给药剂量，万古霉素平均谷浓度明显低于非ARC患者，故ARC患者需要更大的给药剂量[7-8]。临床药师分析高CrCl可能是导致该患者血药浓度不达标的主要原因，但增加剂量是否能提高该药谷浓度并不明确。有文献[9]报道，某ARC患者将万古霉素给药剂量由1 g，q 12 h，调整为0.5 g，q 6 h，再增加为1 g，q 8 h，测得血药浓度分别为4.77、7.37、7.45 μg·mL-1，增加并不明显。本案例中临床药师登录clincalc.com，通过万古霉素剂量估算器，该患者需增加剂量至1.5 g，q 6 h血药浓度才能达到15 μg·mL-1以上。因此增加剂量并不能确保万古霉素达到有效治疗浓度，并可能延长患者住院时间，增加经济负担。另外，万古霉素血药浓度持续低（< 10 μg·mL-1）会诱导细菌耐药，增加治疗难度，同时增加剂量也会增加不良反应发生的风险。此外，有研究[10]表明万古霉素谷浓度与临床结果无统计学相关性，但谷浓度仍是监测肾毒性的指标。且2020年美国发布的《万古霉素治疗严重MRSA感染的治疗药物监测》[11]指出，依据严重MRSA感染者的有效性和肾毒性数据，不再推荐以15 ～ 20 μg·mL-1为目标谷浓度。因此对于该患者，不建议通过增加万古霉素剂量来达到理想的浓度范围。

3.2 给药方案调整的依据分析

针对MRSA感染的治疗，临床常用的抗菌药物有万古霉素、替考拉宁或利奈唑胺。替考拉宁与万古霉素同属糖肽类，PK/PD参数均为AUC/MIC。中国替考拉宁说明书推荐的负荷剂量和维持剂量比欧洲小, 可能会使替考拉宁PK/PD参数达标率较低，难以获得满意的临床疗效，且CrCl也是影响替考拉宁血药谷浓度的主要因素之一[12-13]，因此对于该ARC患者可能会出现与万古霉素相同的结果，故不推荐该患者使用替考拉宁。

该患者肺部感染诊断明确，血培养为MRSA，痰培养虽检出肺炎克雷伯菌，但A级痰涂片见革兰阳性菌，血液中MRSA很可能来源于肺部感染，因此治疗需兼顾肺部感染和血流感染。而利奈唑胺组织浓度高，血药浓度低，说明书未批准用于MRSA菌血症的治疗，且IDSA指南未推荐利奈唑胺用于MRSA菌血症。但国内外多项临床试验结果显示利奈唑胺与万古霉素标准治疗方案对MRSA感染的疗效相仿，Neuner等[14]指出利奈唑胺治疗MRSA持续性血流感染较万古霉素方案更有优势。国内一项研究表明，利奈唑胺初始或者替换治疗MRSA血流感染临床效果确切且安全性良好[15]。另外，美国IDSA指南推荐当持续菌血症超过治疗1周或者疾病初期病情重的患者，感染万古霉素MIC值偏高的金黄色葡萄球菌，无论是否去除感染灶均可考虑使用利奈唑胺替代万古霉素。

于志君等[16]研究发现利奈唑胺治疗肺炎疗效优于万古霉素，考虑与万古霉素肺组织穿透能力较差有关，而在治疗菌血症等血流感染方面疗效相当，均显示较强的抗菌作用[17]。根据《亚洲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内获得性肺炎管理共识》[18]，推荐当患者万古霉素治疗失败或者稳定但反应慢的情况下，应更换为利奈唑胺。且利奈唑胺肺组织浓度高，肾毒性低，不良反应少。从药物经济学来看，虽然利奈唑胺日均费用高于万古霉素，但有研究[19]表明患者住院总费用低于万古霉素。针对万古霉素疗效欠佳的医院获得性MRSA肺炎，可以选择利奈唑胺进行治疗。利奈唑胺约30%以原形随尿液排泄，非肾脏清除率占65%。老年、肾功能不全、轻中度肝功能不全患者用药时无需调整剂量，且查阅文献未见高CrCl影响利奈唑胺疗效的报道。故该患者更换为利奈唑胺是相对较优的选择，患者的治疗转归也提示药物遴选合理。

4 讨论

万古霉素是治疗MRSA的一线用药，但其治疗窗窄，个体差异大，建议临床在使用万古霉素时，应根据患者自身的病理生理状况，借助血药浓度监测来优化给药方案。该药有80% ～ 90%经肾小球滤过，因此肾功能情况是进行个体化治疗需要考虑的重要因素之一。对于肾功能不全患者，临床制定给药方案时相对慎重，但对于ARC患者，药物排泄增加，血药浓度降低，可能导致治疗失败甚至细菌耐药，因此在治疗过程中，临床应尽早识别ARC，适当增加药物剂量或者及时换药，避免延误治疗。本例ARC患者的抗感染治疗过程中，临床药师着重分析了万古霉素血药浓度远低于目标值的原因，优化了临床抗感染治疗方案，且调整为利奈唑胺抗感染后患者体温逐渐下降，抗感染效果较好。提示临床药师应从药学的角度关注患者具体情况，给予个体化给药，确保患者用药安全有效。