抗磷脂抗体综合征相关性复发性流产的研究进展

徐敏倩 罗晓红

成都中医药大学医学与生命科学学院，四川成都 611130

复发性流产病因复杂，目前较为确定的有遗传、解剖、内分泌、感染、凝血、免疫等因素[1]，其中抗磷脂抗体阳性（antiphospholopid antibody，aPL）为原因的流产占复发性流产的20%左右[2]。近来研究[3]认为，连续流产2次的复发性流产患者抗心磷脂抗体（aCL）阳性率为30.0%，连续流产≥3次的复发性流产患者aCL阳性率为32.5%。由此可见aPL阳性与复发性流产的关系越来越密切，因此应尽早明确妊娠合并aPL的致病机制。早诊断、早治疗，降低复发性流产的发生率。

1 抗磷脂抗体综合征（Antiphospholipid antibody syndrome，APS）

APS是以持续存在的aPL阳性为特征，以动静脉血栓形成和妊娠并发症为主要表现的一种非炎症性自身免疫性疾病。分为原发性APS、继发性APS和灾难性APS，原发性APS一般无任何诱因，继发性APS常继发于多种疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、感染、吸烟和恶性肿瘤等。此外，受药物影响，服用氯丙嗪、普鲁卡因等也可出现aPL阳性，甚至正常人中的12%也可以检测出aPL阳性。

aPL是一组针对带负电荷磷脂或带负电荷磷脂-蛋白复合物的异质性抗体，干扰各种依赖磷脂的凝血和抗凝因子，统称aPL谱。根据识别抗原的特点，分为4类：①识别磷脂蛋白复合物的抗体，如辅因子依赖的aCL，阳性率检出率最高，但特异性差；②直接识别蛋白质的抗体，如抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（anti-β2GPⅠ），在滋养细胞中高表达，是主要致病性自身抗体。研究[4]表示直接将antiβ2GPⅠ注入小鼠体内，会增加小鼠血栓以及胎儿丢失风险；③影响磷脂依赖性凝血反应的抗体，统称为狼疮抗凝物（LA），是影响APS预后的独立危险因素；④直接结合磷脂的抗体，如梅毒、链球菌等感染时产生的抗体[5]。

2 致病机制

aPL不仅是APS的诊断标准，也是血栓和妊娠并发症的危险因素。目前研究的致病机制主要有：①血管内皮抗凝功能障碍和补体系统的过度激活增加了血管通透性，促进了血小板聚集[6]；②aCL结合雷霉素靶蛋白复合物，使血管内皮细胞增生，形成促凝、促炎表型，参与血管病变[7]；③干扰胚胎滋养层的浸润与植入，抑制滋养细胞迁移，减少hCG的产生[8]；④自身免疫系统功能紊乱；⑤抗凝保护屏障的完整性被破坏[9]。

通过上述机制导致胎盘微血栓的形成，滋养层细胞浸润深度变浅，前列环素分泌减少，从而造成复发性流产、死胎等病态妊娠。

3 APS分类标准

起初临床上沿用的是2006年修订Sapporo抗磷脂综合征分类标准[10]，然而完全符合经典产科APS诊断分类标准的女性仅占10%～15%。一方面大部分临床表现符合经典产科APS的女性测得的aPL仅低滴度阳性，另一方面部分尚不符合经典产科APS诊断标准的女性经过标准化治疗后成功妊娠，因此Arachchillage等[11]提出了Deepa非标准化产科APS诊断分类：①非标准化临床标准。2次不明原因流产；3次不连续流产；晚期先兆子痫；胎盘早剥；晚期早产（孕34～36周）；≥2次不明原因体外辅助生殖技术失败。②实验室标准。低滴度的aCL或抗β-GP1抗体阳性（95至99百分位）；经典的产科APS临床表现，间断出现aPL阳性。确诊条件是1条非标准化的临床标准+2条悉尼标准的实验室标准或1条非标准化实验室标准+2条悉尼标准的临床标准。

4 治疗

4.1 心理治疗

多次流产可严重导致患者自尊心受损，产生焦虑和抑郁的情绪，对生活失去兴趣。张华等[12]发现采用心理干预治疗的复发性流产患者的成功妊娠率（91.53%）大于对照组（84.21%），且新生儿Apgar评分优于对照组（P＜0.05）。表明对患者进行心理干预尤为重要，主要措施包括：①建立专业的复发性流产门诊；②做好宣教：正确介绍疾病的发病机制、影响因素、预防措施、治疗方法、药物不良反应，同时介绍成功案例，消除患者的焦虑情绪；③引导患者家属采取正确的关怀模式。

4.2 抗血小板及抗凝治疗

抗凝治疗主要目的是控制血液高凝状态，预防流产。研究表示具有APS的复发性流产患者最有效的治疗措施是抗血小板和抗凝治疗[13]。

4.2.1 阿司匹林（aspirin，LDA） 抑制炎症因子生成和加速灭活，稳定溶酶体膜；抑制血小板聚集和血小板环氧化酶，减少前列腺素的生成。由于不通过胎盘，所以孕期使用安全，且不会增加胎儿腹壁裂的风险。无血栓/流产史的高危aPL携带者建议LDA治疗，推荐剂量75～100 mg/d[14]，确认妊娠即开始用药，直至妊娠结束前1周停药，或妊娠前4周服用直至孕36周停药[15-16]。

4.2.2 低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH） LMWH除了具有高效的抗凝作用外，还有①负性调节免疫；②促进滋养细胞增值、侵袭，促进胎盘内血管内皮细胞修复生长；③抑制母体对胚胎的排斥反应；④抑制aPL产生的作用[17-18]。除此之外，LMWH还有不通过胎盘、不分泌于乳汁中的特点，所以无致畸作用。目前针对LMWH能否降低复发性流产意见不一，有研究提出在复发性流产中应用抗凝不能提高活产率，且存在出血风险[19]，但大多数学者[13，20-21]认为，LMWH能明显提高活产率，降低生化妊娠以及流产率。剂量和使用时间应根据患者的情况进行个体化处理：①产科APS患者：建议单用LDA或LDA联用预防剂量LMWH[100 IU/（kg·d）]，至少分娩前12 h停药，分娩后12～24 h继续给药至产后6周；②既往血栓史的APS患者：LDA联用治疗剂量LMWH[100 IU/（kg·12 h）]，分娩前24～48 h停药，分娩后12～24 h继续给药至产后6～12周[14，16-17]。用药期间每2～4周监测凝血功能，每1～2个月监测肝功能、肾功能，同时观察患者是否有鼻衄、牙龈、皮肤黏膜出血等情况。连续用药超过3个月容易造成骨质疏松，应补充钙剂。一旦发现LMWH造成的血小板减少症，应立即停用肝素。复发性流产患者采用LDA联合LMWH行预防性抗凝治疗有利于改善妊娠结局，且用药安全，但应严格规范使用，避免滥用、超范围使用，实时药物监测及时调整剂量，实现临床安全、有效、个体化用药。

4.3 免疫调节治疗

4.3.1 丙种球蛋白 一种含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体，抑制aPL的产生[22]，从而抑制胎盘微循环阻塞、血栓形成、胚胎缺血缺氧。BSR/BHPR[23]指南认为妊娠期可以使用丙种球蛋白，且不会增加畸形率。自确认妊娠时每月静滴10 mg丙种球蛋白直至分娩，推荐剂量0.2～0.4 g/L[13]。但免疫球蛋白属于血制品，费用昂贵，有传播血源性疾病的风险，故临床应用仍较少。

4.3.2 糖皮质激素 诱导脂皮蛋白质的产生来抑制血管的收缩，减少免疫复合物的沉积造成的血管堵塞来抑制血栓的形成。糖皮质激素有增加新生儿唇裂的风险，但BSR/BHPR的处方指南[23]和EULAR[13]的研究均指出泼尼松龙安全有效，在整个妊娠期均可使用。2016年我国针对复发性流产提出，对于aPL持续阳性患者，自确定妊娠开始应用，推荐泼尼松10～20 mg/d[2]，以不超过10 mg为宜[24]，若孕期抗体水平转阴持续1～2个月，可停药，若抗体持续阳性，药物应用可持续至妊娠结束。

4.3.3 羟氯喹 抑制血小板聚集、黏附、抗胎盘血栓形成；减少炎症细胞因子的释放、干扰固有免疫反应；降低LA活性以及aPLs的抗体效应。少量通过胎盘，但不会增加胎儿先天性畸形率[25]。对于标准产科APS女性，LDA和预防剂量LMWH联合治疗后仍有复发性流产者，可考虑增加羟氯喹[14]，建议剂量0.2～0.4 g/d[16]。妊娠期间使用羟氯喹有视野缺损、角膜水肿的风险，用药前排除是否有眼底病变，用药期间眼底检查，初次（基线）和定期（3～4个月1次），包括视敏度、输出裂隙灯、眼底镜以及视野检查，一旦发生眼睛不适立即停药。

4.3.4 环孢素 既增强妊娠早期滋养细胞的迁移及侵袭能力，提高β-HCG水平，又减少妊娠晚期滋养细胞的凋亡，还能诱导母胎耐受。2013年美国NTPR研究表示，孕期使用环孢素/他克莫司有4%的胎儿出现畸形，同全国畸形胎儿比例（3%～5%）相当，表明环孢素/他克莫司无致畸作用。最近2019年的一项研究表示，对于Th1/Th2比值升高的反复妊娠丢失患者，环孢素治疗可改善妊娠结局[26]，推荐剂量2～3 mg/（kg·d）[24]。

4.3.5 肿瘤坏死因子抑制剂 具有抗炎和抗凝的作用。BSR/BHPR[23]的研究认为英夫利昔单抗可以用至妊娠16周，依那西普和阿达木单抗可以用至妊娠中期结束，整个妊娠期均可使用赛妥珠单抗。目前临床应用较少，有效性待进一步前瞻性研究，对常规药物无法治疗的复发性流产患者可酌情考虑使用。

4.3.6 他克莫司 一种新型的非激素类抗炎药，具有阻止IL-2、IL-3、IL-5的合成和抑制钙依赖活动的作用，还能阻止糖皮质激素及黄体酮的降解。可全孕期服用他克莫司0.03～0.06 mg/（kg·d），择期停药[24]。2019年一项针对109例接受辅助生殖技术助孕的反复胚胎植入失败和复发性流产女性的研究[27]显示，对反复胚胎植入失败和复发性流产的女性使用一定剂量他克莫司治疗不会增加产科和围产期并发症。但样本量较少，有效性有待确认，需多中心多样本进一步研究。

4.4 中医治疗

除西医常规治疗外，中医及中西医结合治疗也是研究的热点。中西医联合治疗aPL阳性的复发性流产患者，可以提高妊娠率，缩短病程，减少药物的毒副作用，且疗效优于单纯西药治疗，但aPL转阴率无明显差距[28]。中医将复发性流产归属于“滑胎”范畴，其病机主要是先天禀赋不足，或不节房事，或大病久病造成肾虚；或饮食失宜，忧思劳倦损伤导致脾虚。因此国内临床治疗大多以补肾益气、活血化瘀、疏肝健脾为主，并随症加减，辅以小茴香外敷小腹，同时配合针灸治疗促进盆腔血液循环，加快炎症吸收[29]。以补肾气、化瘀血为原则，针刺下脘、中脘以调理中焦及脾胃运化；针刺气海穴以培补元气、疏导任脉；针刺关元穴以补益精血、培肾固本；针刺气穴、太溪以益肾暖宫、通调气血；针刺子宫穴以通调胞宫气血；针刺地机穴以行气活血；针刺归来穴以调补冲任、温肾益气[30]。药物上多选择菟丝子、桑寄生、续断、杜仲滋养肝肾而安胎；白术、党参补中气以载胎元。而在现代药理研究中，这些中药具有促滋养细胞增生、抗凝、抗血栓形成、抗炎、调节自身免疫、抑制子宫平滑肌收缩的作用，针灸具有促进血清雌二醇及黄体酮的分泌，增强子宫内膜的生长发育的作用，且对治疗aCL阳性的复发性流产患者具有独特优势。但是目前中医药诊治免疫性复发性流产的经验相对较少，且中药保胎制剂还存在许多不足之处，如中药材质量优劣不等，中药制备工艺落后等，同时中药的疗效判定标准无法统一，如何提高中药保胎的疗效，研制一个安全有效的中成药，是目前所要解决的问题。

除此之外还有使用G-CSF、封闭抗体、他汀类药物等，但临床应用少，且争议大。

5 总结和展望

APS一种严重威胁母婴健康的复杂性疾病，其临床表现主要包括血栓形成、复发性流产、胎死宫内、子痫前期、HELLP综征、FGR、CAPS等。同时APS是一种需要妇产科、风湿免疫科、中医科、血液科等共同管理的多学科疾病。目前临床上应用最多的是在LMWH联合LDA标准化治疗的基础上，针对病因个性化加减羟氯喹、环孢素等药物，同时辅以补肾健脾、补益气血、疏肝理气的中药，但仍需更多的样本量来探寻治疗的有效性，并且进一步深入研究APS发病机制，规范诊疗流程，最大限度的减少母婴并发症，甚至研究出可以“靶向”治疗不同特点的疾病亚型的药物。