药物相关性肝衰竭患者使用糖皮质 激素治疗1例的药学监护

余凤玮 谢元春 周晗菡 聂 绩

重庆市渝北区人民医院药剂科，重庆 401120

肝功能衰竭主要是由多种诱因造成的肝脏功能严重损害，伴发凝血障碍、胆红素升高、腹水等一系列临床症状。糖皮质激素的应用可以稳定肝细胞膜，同时阻止肝细胞坏死。但糖皮质激素在临床治疗过程中具有两面性，在肝病治疗领域的应用也存在一定的争议[1]。糖皮质激素治疗地起始时机、用法用量、疗程、并发症及不良反应的监护及处理显得尤为重要。现通过临床药师参与的一例药物相关性肝衰竭药学监护案例，结合循证依据讨论药物相关肝功能衰竭患者糖皮质激素治疗用药合理性及探讨药学监护要点，为临床医师、临床药师对糖皮质激素治疗药物相关性肝衰竭的治疗及用药监护提供部分经验，以期为临床合理用药提供参考。

1 临床资料

某男，65岁，体重64 kg，发病急。患者约1个月前无明显诱因出现皮肤巩膜黄染，伴厌油、纳差，伴脐周隐痛，以上症状于排便排气后好转。患者因腹部不适，长期自行服用中成药如“肠炎宁”“元胡止痛”等至发病前停药。入院4 d前患者皮肤巩膜黄染加重，遂至外院就诊。外院肝胆胰脾及下腹部增强CT提示：肝脏多发钙化；胆囊颈部环状高密度影，考虑结石可能；腹腔少量积液；腹主动脉硬化；双下肺少量炎症。肝功能检查示：ALT 754 U/L，AST 1068 U/L，总胆红素243 μmol/L，直接胆红素204 μmol/L，GGT 590 U/L。AFP 43.94 IU/ml，CA199 277 U/ml。外院予以对症治疗后患者感以上症状缓解不明显，门诊以“肝功能损害”收入。自发病以来，患者精神、睡眠、食欲较差，大小便如常，体重无明显变化，入科检查皮肤黏膜中度黄染。

辅助检查：入院后完善MRCP、ERCP，未提示胆道梗阻；肝功能复查：丙氨酸氨基转移酶（ALT）460.4 IU/L↑、门冬氨酸氨基转移酶（AST）638.8 IU/L↑、总胆红素（TBIL）429.9 μmol/L↑、直接胆红素（DBIL）318.5 μmol/L↑、碱性磷酸酶（ALP）157.9 U/L↑、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）369.0 IU/L↑；凝血六项：凝血酶原时间（PT）18.0 sec↑、PT百分比活动度（PTA）41.80% ↓、国际标准化比值（INR）1.54↑、活化部分凝血活酶时间（APTT）54.0 sec↑、凝血酶时间（TT）25.2 sec↑、D-二聚体（D2-F）0.89 mg/L FEU↑；其余检查无明显异常。临床诊断：1.亚急性肝功能衰竭；2.药物性肝损伤；3.腹腔积液。

2 诊治经过

患者入院后完善PTA/INR、血氨及血液生化的检测、嗜肝病毒标志物、自身免疫性肝病相关抗体检测以及腹部B超、胸部X线检查、心电图等相关检查。根据总胆红素水平、凝血功能及患者体征等明确诊断为肝功能衰竭，通过以上辅助检查已排除其他病因导致肝功能衰竭。结合患者肝功能检测结果及近期明确的中成药用药史，故考虑药物性肝损害的可能性极大。根据《药物性肝损伤诊治指南（2015年版）》[2]推荐，采用RUCAM因果关系评估量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估结果为：很可能。根据药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的判断标准[2]，该患者分型考虑为急性、肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，R≥5。DILI严重程度分级为4级，亚急性肝功能衰竭。临床药师嘱患者立即停用可疑肝损伤药物，卧床休息减少体力消耗及减轻肝脏负担。药物治疗上以泮托拉唑抑酸，复方甘草酸苷抗炎保肝，多烯磷脂酰胆碱加强肝细胞膜流动，丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、茵栀黄退黄，枯草杆菌二联活菌及乳果糖调节肠道功能。

入院后第9天，检验结果示总胆红素410.1 μmol/L↑、凝血酶原时间18.7 sec↑、PT百分比活动度37.80%↓、国际标准化比值1.60↑，考虑诊断亚急性肝功能衰竭。胆红素呈升高趋势，提示药物治疗效果欠佳。遂启动床旁连续性血液净化治疗+胆红素吸附以及血浆置换治疗，以改善肝脏功能。每隔一日监测肝功能及凝血功能。患者连续行3次CRRT联合胆红素吸附、3次血浆置换，复查转氨酶、胆红素较前下降，检验结果示总胆红素196.3 μmol/L↑，凝血酶原时间15.8 sec↑、PT百分比活动度49.80%↓、国际标准化比值1.36↑，说明治疗有效，但患者胆红素仍较高，患者凝血功能差，予以输注冷沉淀以改善凝血功能。

入院后第17天，检验结果示总胆红素343.6 μmol/L↑，凝血酶原时间16.0 sec↑、PT百分比活动度49.80%↓。患者胆红素较前明显升高，病情反复，再次行血浆置换3次。

入院后第22天，检验结果示总胆红素143.8 μmol/L↑，凝血酶原时间15.9 sec↑、PT百分比活动度49.40%↓。患者胆红素较前明显下降，凝血功能稍微好转。患者述腹胀，腹部超声提示：腹盆腔积液，考虑为肝衰竭引起的失代偿性腹水。患者肝功及凝血功能易出现反复且病情进展较快，临床药师综合评估后建议启用口服糖皮质激素治疗，临床医师采纳临床药师建议，启用激素治疗。方案为甲泼尼龙片每日一次，口服20 mg，同时加用胃黏膜保护剂L-谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒（0.67 g po tid）、钙剂碳酸钙D3片（0.5 g po qd）。

入院后第26日，检验结果示丙氨酸氨基转移酶（ALT）114.8 IU/L↑、门冬氨酸氨基转移酶（AST）159.3 IU/L↑、总胆红素（TBIL）78.9 μmol/L↑、直接胆红素（DBIL）35.0μmol/L↑；凝血酶原时间（PT）17.2 sec↑、PT百分比活动度（PTA）42.60%↓，患者述腹胀较前好转。

入院后36 d，检验结果示总胆红素70.3 μmol/L↑、凝血酶原时间14.4 sec↑、PT百分比活动度58.20%↓；患者病情平稳，皮肤黏膜、巩膜无明显黄染，胆红素水平、凝血功能尚可，予以出院，出院后嘱患者继续保肝、退黄治疗，逐步停用甲泼尼龙片。

3 药学监护

3.1 临床治疗方案选择与分析

该患者为老年男性，结合患者肝功能实验室检查结果及近期明确的中成药用药史，故考虑药物性肝损害。总胆红素≥10倍正常上限，国际标准化比值≥1.5，PT百分比活动度≤40%，该患者明确诊断为“肝衰竭”。黄疸水平进行性加重，凝血功能差。药物治疗上以抑酸、促进肝细胞修复、退黄等对症治疗，疗效不佳。联合人工肝支持治疗，3次CRRT联合6次胆红素吸附、6次血浆置换，胆红素较前明显下降，凝血功能好转。考虑患者胆红素升高及凝血功能易出现进行性加重，排除患者禁忌证情况下药疗方案增加口服糖皮质激素治疗：甲泼尼龙片每日一次，口服20 mg，同时加用胃黏膜保护剂、钙剂。

3.1.1 糖皮质激素应用原则 糖皮质激素可通过抑制内毒素、稳定肝细胞膜及防止淋巴细胞对已感染的肝细胞攻击等作用机制，在肝衰竭早期应用可起到抗炎及免疫抑制的作用[3]。但糖皮质激素的药物不良反应如导致消化道出血、诱发或加重感染等一系列原因，糖皮质激素应用于肝衰竭的治疗也有一些不同意见。中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组发布的2018年版《肝衰竭诊疗指南》[4]中指出：肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见；非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重症酒精性肝炎）等，可考虑肾上腺皮质激素治疗，治疗中需密切监测并及时评估疗效与并发症；其他原因所致的肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情短期使用[4]。2005年美国肝病研究学会 《急性肝衰竭指南》[5]提及：糖皮质激素可酌情考虑用于自身免疫性肝病治疗。2011年美国肝病研究学会的《急性肝衰竭指南更新》[6]提及：糖皮质激素可酌情用于因自身免疫性肝炎引起的凝血功能障碍和肝性脑病的治疗中。2009年亚太肝病研究学会《慢加急性肝衰竭共识》[7]并无糖皮质激素使用的推荐建议，且文中陈述糖皮质激素有激活HBV病毒的可能。2014年亚太肝病研究学会发布的《慢加急性肝衰竭共识》[8]也无糖皮质激素使用的推荐建议。完善相关检查，该患者不考虑为嗜肝病毒导致肝功能衰竭。结合该患者既往有用药史，考虑为药物性肝损伤。根据中华医学会肝病学分会2015年版《药物性肝损伤诊治指南》[2]指出：糖皮质激素对药物性肝损伤的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，停用可疑药物后各项实验室检查指标改善不明显或肝损伤继续进展的患者，同时充分权衡治疗收益和潜在不良反应[2]。综合各大指南及国内外相关研究[2-8]，糖皮质激素并非用于肝衰竭的禁忌药物，糖皮质激素治疗本身也有两面性。通过掌握糖皮质激素治疗地起始时机、用法用量及疗程，并通过对糖皮质激素治疗过程中的并发症及不良反应的监护及处理显得尤为重要。

3.1.2 糖皮质激素给药的时机 以免疫损伤为主导的肝衰竭早期应用糖皮质激素可起到抗炎及免疫抑制的作用，改善治疗预后；而在以免疫抑制为主导的肝衰竭晚期，糖皮质激素的使用可能会导致感染机会的增加，不利于改善治疗预后[9]。使用前完善相关检查并评估利弊风险，该患者并非病毒性肝病导致肝功能衰竭，因而无病毒复制风险；加之该患者病情反复且有进展趋势，选择及时加用糖皮质激素方案合理。糖皮质激素能对免疫产生抑制从而改善治疗预后及延缓疾病发展进程。同时该患者无消化道出血史及活动性出血、无糖尿病、无活动性感染，结合影像学检查无肝硬化，同时无其他激素使用禁忌证[1]，可以考虑使用糖皮质激素。糖皮质激素的使用可减轻免疫应答和炎症反应，阻止肝衰竭病程向中晚期发展，配合人工肝脏及药物支持治疗对病情的控制及恢复有积极意义。

3.1.3 糖皮质激素种类及剂量的选择 按药理特性糖皮质激素可分为短效、中效与长效，如氢化可的松、可的松等为短效，泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等为中效，如地塞米松、倍他米松等为长效。由于以乙醇为溶媒，氢化可的松注射液通常不用于肝脏疾病的治疗；泼尼松为前体药物，在起治疗作用前需要在体内代谢为泼尼松龙才能起作用，甲泼尼龙、泼尼松龙无须在体内经肝脏转换就能发挥作用。故治疗肝衰竭应选用中、长效类糖皮质激素药物如泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松等，疗效及安全性更高。同时糖皮质激素治疗肝衰竭主张早期应用[9-11]。

中华医学会感染病学分会《肝衰竭诊疗指南》2018年版[4]中提及：自身免疫性肝炎、重症酒精性肝炎可考虑肾上腺皮质激素治疗[甲泼尼龙，1.0～1.5 mg/（kg·d）]，但并未提及药物性肝衰竭是否适用。另有研究发现[12]，糖皮质激素虽然可在一定程度上减轻肝脏炎症，但也抑制了巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬功能，以及肝细胞的再生功能，不利于疾病的恢复。大剂量甲泼尼龙本身即可引起严重肝损伤[13]，故对于肝衰竭患者，用量不宜过大[14]。同时，汪萌等[11]采用网状荟萃分析法对肝衰竭患者接受不同激素治疗方案的长期生存率、短期生存率及有效率进行评价，结果显示：5 mg地塞米松组可能在提高短期生存率、治疗有效率方面有显著效果[11]。黄春洋等[15]应用中小剂量甲基泼尼松龙的剂量（0.65±0.15） mg/（kg·d）激素治疗后血生化指标好转，白细胞计数明显上升，未出现不可控制的感染；张玉果[16]通过口服甲泼尼龙片，20 mg每日1次，每周递减4 mg，总疗程不超过8周等方案的研究证实早期应用小剂量、短疗程糖皮质激素，可有效地治疗重症药物性肝损伤且安全性较好。综合评估后临床药师建议可选择小剂量甲泼尼龙片口服每日一次，每次20 mg治疗，并密切监护治疗情况。

3.2 糖皮质激素治疗不良反应监护

该患者诊断为“肝衰竭”，肝衰竭可能同时伴发上消化道出血等一系列并发症，而糖皮质激素也可诱发或加重溃疡及上消化道出血。该患者使用激素前已进行出血风险评估，但为预防溃疡及出血风险，在使用糖皮质激素的同时加用胃黏膜保护剂积极保护胃黏膜。该患者为老年男性，存在因使用糖皮质激素导致钙磷代谢紊乱地风险。为预防骨质疏松、股骨头坏死等情况的发生，因而在治疗期间加用钙剂。患者为亚急性肝衰竭，病情进展中出现了失代偿性腹水。同时使用糖皮质激素可导致水、电解质紊乱和酸碱失衡，使腹水进一步加重。使用糖皮质激素过程应严密监护，对于该患者腹盆腔积液通过限制水、钠的摄入、补充白蛋白和使用利尿剂进行治疗并得以控制。继发感染是肝衰竭和长期使用糖皮质激素后最常出现的并发症，不主张预防性应用抗感染药物。若出现感染相关指征，也应根据感染部位、实验室检测结果等综合考虑选择抗感染方案。使用糖皮质激素过程中密切关注患者血象、C反应蛋白、降钙素原等感染提示指征。该患者既往有高血压病史，入院前长期服用降压药物，使用激素期间每日监测血压水平。同时对患者精神、血糖、电解质情况进行定期监测。根据皮质激素分泌昼夜节律性，每日上午7:00—10:00服用甲泼尼龙片。

糖皮质激素最佳剂量的选择和减量方法与疗效密切相关，应根据胆红素检查结果和凝血酶原活动度及时调整剂量。药品用量不要突然减少，通过逐步减量至停药，否则将可能导致胆红素升高反复出现或再次出现肝功能衰竭。糖皮质激素显效后逐渐减量（总胆红素下降约50%），每周递减4 mg，总疗程不超过8周至停药[16-18]。

4 讨论

糖皮质激素在肝衰竭治疗中的使用存在一定的争议[1，14，19]，一方面糖皮质激素通过抑制免疫应答、减轻炎症反应、减少肝细胞坏死，可延缓疾病进展提高生存率；但同时糖皮质激素也可以通过免疫抑制，增加细菌及真菌继发感染地风险，增加肝衰竭患者死亡风险。是否采用该治疗方案应针对患者个体情况而定，关键在于合理把控糖皮质激素应用的适应证、用法用量及疗程。该患者无肝脏基础疾病、无糖皮质激素使用的禁忌证，在药物治疗及人工肝功支持治疗显效不明显的情况下联合应用糖皮质激素，胆红素水平、凝血功能恢复较理想。通过该例药物相关性肝衰竭患者使用糖皮质激素的成功治疗可得到一定提示，对于无禁忌证且起病急、进展快的患者，尽早小剂量使用糖皮质激素治疗可改善患者预后且能使疾病进展得到控制。但后期不良反应监护工作及感染风险预防等也是临床药学监护工作不容忽视的。若出现感染相关指针，也应根据感染部位、实验室检测结果等综合考虑选择抗感染方案。

“肠炎宁”由地锦草、金毛耳草、樟树根、香薷、枫树叶组成；“元胡止痛”由延胡索、白芷组成。临床药师对相关中药肝毒性进行了文献查阅，发现“肠炎宁”组方中无相关肝损害报道。李艳华[20]有关于2例因使用含元胡的中成药导致严重肝功能损伤的报道。赵艳艳[21]也有1例因元胡的中成药致肝损伤的文献。Teschke[22]通过含延胡索成分的药物进行再暴露实验，证实了延胡索与肝毒性的因果关系。元胡又称延胡索，属罂粟科紫堇属。“元胡止痛”中的主要成分为醋制延胡索醋制等，主要活性成分为延胡索乙素。元胡止痛制剂药品说明书并无关于肝功能损害的相关记录。延胡索乙素结构类似于吡咯双烷生物碱，这可能与吡咯双烷生物碱的肝细胞毒性作用有关。临床药师应对药物性肝损伤予以高度关注，并对患者进行正确的宣传教育和指导，正确认识中成药及中成药的不良反应。中成药的使用应遵循中医理论，辨证论治。临床药师建议患者用药应尽量在医师或药师指导下进行，不宜自行判断并长时间持续续服用中成药，以预防和避免药源性肝损伤或其他不良反应。