脊髓灰质炎病毒受体的生物学特性及其在肿瘤免疫中的研究进展

马 莉，刘红刚

（1.首都医科大学附属北京同仁医院 病理科，北京 100005；2.中日友好医院 妇产科，北京 100029）

CD155 最早在1989年被Mendelsohn CL 等学者发现并报道[1]，它特定于灵长类谱系，在脊髓灰质炎病毒复制的第一步中充当其受体，被称为脊髓灰质炎病毒受体（poliovirus receptor，PVR）；同时它作为粘连蛋白Nectin/Nectin样（nectin like，Necl）分子家族的一员，也被称为Necl-5[2]。在正常生理条件下，CD155 主要在内皮细胞和免疫细胞上表达，发挥细胞黏附分子功能和免疫调节作用；在肿瘤发生过程中，CD155 主要来源于肿瘤细胞，常表达上调，通过与共刺激受体和共抑制受体相互作用，参与免疫抑制性肿瘤微环境的形成[3，4]。临床病理分析表明[5]，CD155 过表达可以促进肿瘤细胞的侵袭和迁移，与肿瘤进展和预后不良有关，本文就CD155 作用的研究进展进行综述。

1 CD155 的生物学特性

CD155 细胞外区域包含一个免疫球蛋白V 结构域，一个C1 样结构域和一个C2 结构域，它有4 种剪接异构体，命名为α、β、δ 和γ[6]。其中α 和δ 亚型含有跨膜结构域，α亚型含有较长的C 末端，其胞内结构域包含一个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM），该序列是参与维持极化细胞CD155 定位和CD155 固有信号传导所必需的，α 亚型定位于极化上皮细胞的基底外侧膜；δ 亚型具有较短的C 末端，缺乏ITIM，它定位于细胞顶部和基底外侧质膜；β 和γ 异构体缺乏穿膜结构域，称为可溶型或分泌型，它们存在于许多不同的体液中，包括血液、脑脊液和尿液[7]，可溶型CD155 水平在多种肿瘤患者的血清中增加，因此它可能是癌症进展和预后的潜在生物标志物。

2 CD155 的生物学作用

2.1 CD155 的胞内生物作用

CD155α 的ITIM 可以募集重要的信号介质如含有SH2 的酪氨酸磷酸酶-2（SHP-2），启动由CD155 介导的重要信号转导[8]。它通常与其他Nectin 分子（如Nectin-3）、生长因子受体（growth factor receptor，GFR）以及整合蛋白等相互作用，在促进细胞黏附、迁移、接触抑制、增殖和存活中发挥胞内生物作用：CD155 在生长因子介导的细胞迁移中起作用，它促进肌动蛋白重组，形成膜突起、丝状伪足及层板和褶皱，从而促进细胞沿趋化梯度运动[8]；CD155 具有细胞增生调节作用，增强了Ras-Raf-MEK-ERK 信号途径，引起细胞周期蛋白表达变化[9]；CD155 和其他的生长因子受体相互作用共同参与细胞增生的调节，包括胰岛素样生长因子 （insulin-like growth factor，IGF）1R、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor ，VEGF）受体、Met 受体等[10]；CD155 与毗邻细胞Nectin-3 的短暂迅速的相互作用，通过内吞作用导致CD155 内化，触发细胞接触抑制，促进稳定的粘附[11]。

CD155 信号转导的胞内生物作用，提示其在肿瘤发展过程中具有多种功能。CD155 信号对肿瘤细胞的增殖有积极作用，在ras 转化细胞中CD155 过表达上调cyclinD2，下调p27，缩短G0/G1 期；相反，CD155 下调抑制肿瘤细胞增殖，在G2/M 阶段诱导细胞周期骤停；CD155 敲除的肿瘤细胞存在增殖缺陷和细胞周期阻滞[12]；CD155 参与了人结肠癌细胞的增殖，提高其存活能力，CD155 基因敲除通过影响Bax 和Bcl-2 表达的比率来抑制结肠癌细胞的增殖并促进细胞凋亡[13]。CD155 可以提高肿瘤细胞的播散和转移能力。敲除CD155 可以显著降低肿瘤细胞的迁移能力。CD155 在大鼠的胶质瘤细胞中过表达增加了细胞的播散。有学者[14]在小鼠肿瘤模型进行观察，显示CD155 表达的肿瘤细胞比CD155 敲除的肿瘤细胞具有更大的转移潜力。

2.2 CD155 的胞外生物作用

CD155 是免疫细胞中可以被激活和抑制受体都识别的少数配体之一，通过与激活或抑制性受体的相互作用来影响免疫反应的结果。CD226（DNAX-associated molecule-1，DNAM-1），是激活或称共刺激受体，它表达在大多数免疫细胞上，包括T 细胞、B 细胞、NK 细胞和单核细胞，它可以识别CD155 和CD112（Nectin-2）[15]。T 细胞免疫球蛋白和ITIM 结构域 （T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）是一种抑制性受体，在NK 细胞、活化T 细胞、记忆T 细胞和调节T 细胞上表达[16]。CD155 可被其识别。CD155还可与CD96（tactile）结合，CD96 是免疫球蛋白超家族的另一受体成员，它为Th9 和NK 细胞的抑制受体[17]。

3 CD155 与肿瘤免疫

CD155 在肿瘤进展过程中作用可能不同[18]：在肿瘤细胞转化的早期阶段，CD155 表面表达主要促进抗肿瘤免疫；在晚期，它支持肿瘤的生长和免疫逃逸。

3.1 CD155 与激活受体CD226 的相互作用

共刺激分子CD226 是一种激活受体，属于Ig 超家族，其配体为CD155 和CD112。CD226 含有细胞内免疫受体酪氨酸尾（intracellular immunoreceptor tyrosine tail，ITT）样基序，与CD155 或CD112 相互作用后，启动信号转导，触发NK 细胞或T 细胞介导的细胞毒性，伴随细胞因子产生的增加。

体外研究[19]表明，CD155 表达较高的肿瘤细胞更容易受到CD226 诱导的杀伤，CD226 介导NK 细胞抑制CD155阳性肿瘤转移。在小鼠模型体内证据显示：在注射RMA 淋巴瘤细胞系的小鼠中，CD155 的过度表达诱导由CD226介导的NK 细胞肿瘤排斥反应[20]；在自发性多发性骨髓瘤（MM） 小鼠模型中，NK 和T 细胞上CD226 的表达在控制肿瘤进展中起着突出的作用[21]；在自发性Burkitt 淋巴瘤发展的遗传模型中，早期恶性阶段的CD155 表达，介导CD226 依赖的NK 细胞和CD8+T 细胞肿瘤细胞清除[22]。相反，利用CD226 缺陷小鼠的研究[23]表明与野生型小鼠相比，CD226 缺陷小鼠NK 细胞或T 细胞对CD155 阳性肿瘤细胞的抗肿瘤活性明显降低，其致癌物诱导的肿瘤发病率增高，肿瘤生长速度加快，实验转移增加，死亡率增加。缺乏CD226 的小鼠比野生型小鼠更容易肺转移，这表明它在控制肿瘤转移中发挥作用[15]。

在人类实体和血液肿瘤表面的高CD155 表达水平使其更容易以CD226 依赖的方式被NK 细胞介导清除。在患者分离的神经母细胞瘤细胞[18]上发现CD155 和CD112 的表达水平与肿瘤细胞对NK 细胞介导的细胞毒性的敏感性有关。只有抗CD155 阻断抗体才能干扰NK 细胞杀伤，表明CD155 是主要的CD226 配体。转移性黑色素瘤[24]和卵巢癌[25]中CD155 介导NK 细胞识别和肿瘤清除。在血液恶性肿瘤中，NK 细胞激活的配体是优先表达于髓系和淋巴白血病的CD226 的配体。因此，NK 细胞介导的白血病细胞清除在很大程度上受到了抗CD226 阻断抗体的影响。CD155 也在大多数MM 患者的恶性浆细胞上表达，CD226 受体对它的识别有助于NK 细胞介导的恶性浆细胞清除。

同时CD226 在肿瘤微环境中的表达被下调：CD155荷瘤细胞的慢性刺激，卵巢癌[25]患者腹腔液NK 细胞表面发现CD226 水平降低；乳腺癌[26]患者外周血NK（p-NK）细胞和肿瘤浸润NK（Ti-NK）细胞CD226 和其他一些激活受体表达降低，细胞毒性减弱；在急性髓样白血病患者中，CD155 和CD112 表达的白血病细胞可诱导CD226 下调，导致NK 细胞细胞毒性受损[27]；来自晚期MM 患者的NK细胞在癌前期表现出较低的CD226 表达[28]；与缓解期和健康对照组相比，活动性骨髓瘤患者NK 细胞CD226 表达下调；CD155 在肿瘤浸润的髓系抑制细胞上的表达诱导NK和T 淋巴细胞表面的CD226 下调，并损害其排斥CD155阳性移植肿瘤的能力[14]；综上，证明长期暴露于CD155 促进CD226 下调，导致NK 细胞和T 细胞细胞毒性受损。

3.2 CD155 与抑制性受体：TIGIT 和CD96

在晚期肿瘤阶段，TIGIT 和CD96 2 个抑制受体在NK细胞和CD8+T 细胞上被上调。它们都与CD226 共享结合CD155 的能力，含有ITIM 基序，可以转化抑制信号，平衡CD226 介导的激活信号[15]。它们对CD155 的亲和力高于CD226。

TIGIT 在CD8+T 细胞和肿瘤浸润调节性T 细胞（Tregs）上都有很高的上调作用，并且在肿瘤浸润NK 细胞也有报道[29]，细胞内TIGIT 结构域包含ITIM，负责介导抑制信号。TIGIT 的表达似乎对Tregs 在肿瘤微环境中的抑制活性很重要。在单独或与其他免疫疗法联合阻断TIGIT后，CD8+T 细胞功能得到改善[30]。在DC 上，TIGIT 可以与CD155 相结合，通过调节DC 活性间接抑制T 细胞活化。

使用TIGIT 基因敲除小鼠的研究[31]表明，TIGIT 抑制T细胞增殖和激活不依赖抗原提呈细胞（APC） 衍生的CD155。在TIGIT 缺乏的情况下，T 细胞衍生的CD155 可以与CD226 结合激活T 细胞。TIGIT 能够直接破坏CD226同源二聚化，通过干扰CD155/CD226 相互作用抑制CD8+T细胞的反应。TIGIT 在Tregs 上显著上调，表明TIGIT 是慢性刺激或耗尽Tregs 的标志。TIGIT 单独阻断或TIGIT 敲除对肿瘤生长和转移没有明显的影响，提示其他抑制分子可能补偿TIGIT 的抑制作用[25]。CD8+T 细胞高TIGIT 表达与难治性白血病和白血病复发有关[32]。

4 展望

目前的研究结果表明CD155 分子可望成为一种新的免疫靶点，基于其生物学作用、利用其双重免疫功能，提示其可能会吸引更多的关注来开发新的技术和方法，如抗体-药物结合物或基因编辑策略。随着新的治疗方法的发展和对CD155 在肿瘤微环境和正常状态下作用的认识的增加，CD155 将引起更多的科研和临床关注。今后，仍需进行更多的研究实践，以确定抗CD155 治疗肿瘤的效果。