重症患者抗生素相关性腹泻的治疗和预防

李 雯，段 军

（中日友好医院 外科重症医学科，北京 100029）

腹泻是临床上发病率较高的病症之一，常见于消化功能紊乱、免疫功能低下、细菌或病毒侵袭者。有一种特殊类型即抗生素相关性腹泻 （antibiotic associated diarrhea，AAD），是由于使用广谱抗生素而引起的以腹泻为主要临床症状的肠道菌群失调症，发病率为5%～35%[1～4]，在重症患者中的发病率较高。

1 病因

AAD 的发生，多认为是由于抗生素破坏了肠道菌群的自然生态平衡，使耐药的难辨梭菌、克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌及真菌[5]等大量繁殖，导致肠道菌群失调引起腹泻。而由于广谱抗生素的大量使用，AAD 在重症医学科（intensive care unit，ICU）患者中的发病率较高。AAD 与抗生素使用的时间和种类密切相关，理论上任何抗生素都有可能引发AAD，最常见的是克林霉素、头孢类、喹诺酮类和阿莫西林等[6]。常在应用抗生素治疗后4～6d 发生，晚者可至停用抗生素后3 周出现，轻者大便每天2～3 次，可在停用抗生素后自行缓解；重者有大量水样便、蛋花样或浅绿色水便，少数表现为粪便潜血阳性或血性便，大便每日可达数十次，患者可排出脱落的块状伪膜。根据病情严重程度，AAD 可以分为单纯性腹泻、结肠炎和伪膜性肠炎。

目前普遍认为，大量微生物寄居于人体胃肠道，构成了复杂而庞大的微生态系统，不同种类的肠道菌群之间相互协同和拮抗，在质和量上形成一种动态平衡，构成了肠道黏膜屏障的生物屏障部分，发挥抑制致病菌、免疫调节、降解食物残渣、合成营养物质等作用[7]。正常肠道菌群是维持肠道功能、维持肠道黏膜屏障完整、抑制条件致病菌生长、防止菌群移位的重要因素，一旦肠道微生物群的组成、分布及数量发生改变，超出其自身调节能力，即可导致肠道微生态失衡，引起肠道甚至全身一系列病理生理改变，进而引发AAD。抗生素打破了肠道的微生态系统的平衡，某些外来细菌、条件致病菌和耐药共生菌成为优势菌群，是引起腹泻的主要原因。抗生素介导的肠道微生态失衡不仅可引发AAD，还与肥胖、哮喘、过敏及炎性肠病相关[8]。病原菌以难辨梭菌、产气荚膜杆菌、金黄色葡萄球菌、白色假丝酵母菌等常见，其中难辨梭菌是引起伪膜性肠炎的元凶，难辨梭菌为人类肠道正常定植菌，属于革兰阳性产芽胞厌氧菌，主要通过粪-口途径传播，而其对消毒剂如乙醇、肥皂、高温和干燥有很强的抵抗力，可以在物体表面存活数月到数年。有证据表明微生物介导的胆汁酸代谢在难辨梭菌感染的发病机制中发挥重要作用[9]。

年龄是影响患者腹泻发生率的独立危险因素[10]，儿童与老年患者是腹泻发生的高危人群，可能与他们的生理特征有关[11]：儿童正处于生长发育期，胃肠功能尚未发育完全，肠内环境易受到外界因素影响，而老年患者全身各器官均有不同程度的退行性变化，胃肠道动力不足，当受到抗生素刺激后，胃肠黏膜被破坏，功能进一步减弱。胃肠功能障碍本身便降低了患者的营养吸收能力，营养缺失不利于受损组织黏膜的修复和免疫功能的恢复，这就形成一个恶性循环，因此营养状况也是影响患者腹泻发生率的独立危险因素。此外，易感因素还包括：机械通气[12]、禁食状态、APACHE Ⅱ评分高、白蛋白水平低、应用质子泵抑制剂[13]、接受长期广谱抗生素治疗、慢性疾病史、免疫功能低下、侵袭性操作（手术、气管插管、留置尿管等）、应用抗肿瘤药物、住院时间长[14]及行肠外营养治疗[15]等。

重症患者常出现显著的胃肠功能下降，主要表现为腹胀，以及肠鸣音减弱或消失，在此基础上使用广谱抗生素更容易造成肠道菌群失调，严重影响胃肠道功能，导致AAD。重症患者多需应用抗生素治疗，且以广谱抗生素使用居多，有的甚至联合应用多种广谱抗生素，可能扰乱正常肠道菌群平衡，主要表现为对所用抗生素敏感的菌群被大量杀灭或抑制，而非敏感菌群则失去制约而大量繁殖，或者某些外来细菌在肠道定植并大量繁殖，成为优势菌群，从而引起AAD。重症患者发生AAD 的主要机制是：（1）应用广谱抗生素后肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻；（2） 抗生素直接作用可引起肠黏膜损害；（3）难辨梭菌感染。AAD 会导致肠道屏障功能丧失，肠道细菌移位，也是发展成脓毒症的病因之一。重症感染患者由于肠道供血不足，消化道黏膜萎缩，肠蠕动减弱，肠道免疫功能下降，再使用广谱抗生素造成正常菌群明显减少，导致致病菌大量繁殖极易发生AAD。重症患者常禁食，发生AAD 的概率是未禁食患者的3.129 倍，尤其是在严重感染情况下胃肠道动力减低，消化液分泌少，肠黏膜摄取营养障碍，肠道黏膜屏障受损，甚至坏死脱落，通透性增加，这些因素增加了AAD 的发生率。

2 治疗

轻型腹泻者，在停用抗生素后，大多数很快恢复。抗生素相关性出血性结肠炎，约85%患者与口服氨苄西林及其衍生物相关，可能是药物变态反应引起，一般在停用药物后很快恢复。对于初次发病的轻、中度感染患者，治疗的关键在于立即停用可疑抗生素并适量补液。对于确诊或高度疑诊为难辨梭菌相关性腹泻或伪膜性肠炎的患者，要进行积极治疗。可选用口服/鼻饲甲硝唑500mg，3 次/d，疗程10d 或直接口服/鼻饲万古霉素125mg，4 次/d，疗程10～14d。严重的或者复杂的可以使用非达霉素200mg，口服/鼻饲，2 次/d，疗程10d 或万古霉素500mg 直肠给药，4 次/d。也可以静脉注射甲硝唑500mg，3 次/d。症状严重的需要行结肠镜检查，评估病情和明确病因。应尽量避免使用莨菪碱类解痉药及易蒙停等止泻药。难辨梭菌在抗生素致菌群失调时才容易在肠道定植，可以用甲硝唑和万古霉素治疗，但由于不能杀灭其芽胞，故容易复发。研究发现，异体粪便移植可明显改善患者肠道菌群紊乱[20，21]，已经有不少的医疗中心开展粪菌移植治疗难治性难辨梭菌相关性腹泻。研究显示，粪菌移植可以使92%的患者病情得以缓解，其中89%的患者在进行1 次粪菌移植后病情即明显好转。此外，联合使用益生菌以重建肠道正常菌群也可以有效抑制难辨梭菌芽胞的生长。

目前推荐用于辅助治疗AAD 的微生态制剂主要包括嗜酸乳酸杆菌、干酪乳酸杆菌、保加利亚乳酸杆菌、嗜热链球菌和布拉酵母菌等。其主要原因是益生菌会导致机体产生乳酸、细菌素、短链脂肪酸及乙酸等，使肠道内pH 值维持在酸性状态，从而抑制致病菌的生长和繁殖，优化肠道环境，并对部分炎症因子发挥抑制作用，减轻炎症反应，提高机体的免疫调节能力[22～26]。为重症患者肠道内提供乳酸杆菌等活菌制剂及使用肠内营养，可部分达到预防AAD的作用，但由于重症患者胃肠功能减弱，胃肠道内外源性的活菌很难迅速分布到肠腔内起到预防AAD 的作用。使用促胃肠动力药物、灌肠等胃肠动力刺激方法均可改善胃肠功能，比单独使用益生菌预防AAD 效果更好，提示胃肠功能的丧失也是导致重症患者发生AAD 原因之一，因此改善胃肠功能也可能是预防AAD 发生的方法之一。

3 预防

AAD 在ICU 的发生率高，死亡率也高，故ICU 的医护人员需提高对AAD 的认识，及时诊断和干预，防止由此引起严重并发症。预防AAD 的关键在于加强防护，防止交叉感染。重症患者出现腹泻时，医护人员应注意观察大便性状、次数、有无膜状漂浮物等，及时查便常规、便涂片[27，28]、便培养，必要时行结肠镜检查，以明确腹泻原因。对入住ICU 的高危患者，可口服/鼻饲整肠生2～4 粒/次，3 次／d，发挥益生菌制剂的肠道屏障和修复作用，预防AAD 的发生。

4 总结

抗生素应用时间越长，越容易造成机体功能损害，继而引起肠道菌群失衡[29]。联用抗生素更易导致机体肠道菌群发生改变，造成肠道微生态失衡、糖代谢率下降，糖类在肠道中滞留、在有机酸的作用下引起腹泻[30]。重症患者胃肠道功能较差，对药物耐受性不佳，若抗生素种类及疗程未得到合理控制，易造成肠道菌群失调，引起腹泻。微生态制剂对细菌繁殖有抑制作用，能优化肠道环境，对部分炎症因子发挥抑制作用，可减轻机体炎症反应，促进肠道黏膜屏障功能恢复，改善机体免疫功能，预防性给予重症患者微生态制剂治疗、改善胃肠功能等可能会降低其发生ADD 的风险。