pANCA阳性、MTHFR C677T基因纯合突变伴发青年脑梗死1例

于 骁，曹庆阳,吴 光，南光贤*

(1.吉林大学中日联谊医院 神经内科，吉林 长春130033；2.临沂市人民医院 神经内科，山东 临沂276100；3.延边医院 神经内科，吉林 延吉133000)

1 临床资料

患者，男，28岁，因视物不清、左侧肢体活动不灵3天，加重1天入院。既往健康。入院查体：血压135/86 mmHg，意识清楚，构音障碍，左侧视野同向性偏盲，左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏，左上肢近端肌力3级，远端肌力0级，左下肢肌力4级，左侧病理征阳性，余神经系统查体未见明显异常。辅助检查：头颅核磁共振(MRI)弥散成像(DWI)示：右大脑半球可见散在多发片状高信号影，ADC呈低信号。头部核磁共振血管成像(MRA)+动态斑块高分辨成像：右侧大脑中动脉自M1段起远端未见显影，右侧大脑前动脉A1段及右侧大脑后动脉P1段未见显示；动态斑块斑块高分辨率成像：右侧颈内动脉床突段、右侧大脑中动脉主干极其分支管壁弥漫性增厚，增强扫描呈明显强化，相应管腔呈不同程度的狭窄，自M1段起远端未见显影。诊断意见：右侧大脑中动脉供血区大面积急性期脑梗死，右侧颈内动脉床突段、大脑中动脉主干及其各分支改变，考虑血管炎，伴右侧大脑中动脉闭塞。颈部血管彩超未见明显异常。心脏彩超未见异常。实验室检查：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)：核周型(p—ANCA)阳性(+)。血清同型半胱氨酸(Hcy)50.4 μmol/L。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T基因示TT型。乙肝表面抗原>250 IU/ml，乙肝e抗原 1 260.48 S/CO，乙肝核心抗体8.04 S/CO。乙型肝炎病毒(HBV)DNA含量>1.00×108IU/ml。魏氏血沉第1 h：26 mm。尿常规：尿蛋白3+、潜血2+。尿微量蛋白：尿微量白蛋白1 599.4 mg/24 h、尿转铁蛋白90.66 mg/24 h、尿免疫球蛋白7.76 mg/24 h。24 h尿蛋白定量7.37 g/24 h。肝功、肾功、C反应蛋白、梅毒螺旋体抗体、人免疫缺陷病毒抗体、抗核抗体、抗心磷脂抗体等未见异常。临床诊断：脑梗死(其他明确病因型)、高同型半胱氨酸血症、乙型病毒性肝炎。脑梗死的病因考虑为ANCA相关性血管炎导致的右侧大脑中动脉闭塞。给予激素免疫调节、抗血小板聚集、改善循环、营养神经、清除自由基、补充叶酸、维生素B6及B12等综合治疗。经过2周治疗后患者病情好转出院。

2 讨论

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)是一组以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的抗体的总称,根据其形态特征分为核周型(P-ANCA)、胞浆型(C-ANCA)以及不典型(A-ANCA)，如果与中性粒细胞内的髓过氧化物酶及丝氨酸蛋白酶3等抗原结合后，可诱导其发生呼吸爆发和脱颗粒，释放活性氧自由基和各种蛋白酶或产生中性粒细胞胞外诱捕网等损伤血管内皮细胞，引起血管内壁粗糙，使血流阻力变大、流速变慢，严重者可导致动脉硬化及狭窄，是临床上多种系统性小血管炎发生的主要因素之一[1]。

ANCA相关血管炎(AAV)是一组以累及小血管为主的自身免疫性疾病，多数患者血清中能够检测出 ANCA抗体，可累及全身多个系统，常累及肺脏、肾脏、消化系统、神经系统等，因其临床表现复杂多样，无特异性，常易漏诊、误诊[2-3]。ANCA相关性颅内血管炎表现为小血管壁炎症和纤维素样坏死等病理特征，包括肉芽肿性多血管炎，显微镜下多血管炎，嗜酸性肉芽肿性多血管炎等，其均可导致缺血、出血、免疫性脑病以及癫痫等严重的中枢神经系统病变，一旦错过最佳治疗时机，预后较差[4-5]。

本例患者为青年男性，既往健康，头部MRA+动态斑块高分辨成像提示右侧颈内动脉床突段、大脑中动脉主干及其各分支改变，考虑血管炎，提检自身免疫相关抗体，发现p-ANCA阳性(+)、又因尿蛋白3+、潜血2+、24 h尿白蛋白定量及尿转铁蛋白均高于正常值，说明肾小球滤过膜已受损，结合临床表现考虑为中枢性神经系统ANCA相关性血管炎可能性大。本病例为乙型病毒性肝炎患者，少数情况下乙型肝炎病毒会导致人体免疫系统受损，引起肾单位的损伤[6]和病毒相关性血管炎[7]。该患者若要明确血管炎的病因及分类需要病理支持，但考虑到患者右侧大脑中动脉自M1开始远端已经闭塞，且正处于脑水肿的高峰期病情尚不稳定，即使确诊为血管炎后也无特异性治疗的药物，必要时只能在乙型病毒性肝炎可控范围内，酌情给予糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。综合评估患者的获益与风险后，脑梗死急性期内未对高度怀疑为血管炎的颅内动脉行病理活检检查，建议患者待病情稳定后，再进一步明确和治疗免疫系统的相关疾病。

MTHFR是Hcy代谢的关键酶，属于常染色体隐性遗传，它有很多的基因多态性位点，当第677位甲基发生C至T突变时，缬氨酸代替原位上的丙氨酸，导致其活性下降，合成的5-甲基四氢叶酸变少，影响了Hcy的再甲基化,大量的Hcy由细胞内释放到血浆中。当血浆中的Hcy水平增高后，造成了血管内皮细胞的功能异常，包括血管舒张功能受损，NO的生物利用度下降，单核细胞的聚集及吸附增加,抗血栓的作用变弱等；还可能造成脂类代谢异常、氧化应激及免疫炎性反应过强等，最终导致了脑动脉粥样硬化及狭窄。本例患者是青年脑梗死且血浆Hcy的水平为50.4 μmol/L，考虑高同型半胱氨酸血症，给予MTHFR C677T基因型检查为纯合突变的TT型，目前有研究认为TT基因型可以明显的升高血浆Hcy的水平[8]，而血浆Hcy水平与动脉硬化及狭窄呈正相关[9-10]。由于维生素B12、B6 及叶酸是Hcy代谢的关键辅酶，所以给予患者维生素B12、B6 及叶酸，可以降低血浆中Hcy的水平，起到预防脑动脉硬化、狭窄及脑梗死的作用。

近年来研究显示,青年脑梗死的发病率逐年升高，对于青年脑梗死患者，除常见的导致动脉粥样硬化的危险因素外，还应注意血管炎、遗传因素等方面的筛查，及早检测ANCA等自身免疫相关抗体及MTHFR C677T基因型，可以早期诊断，发现少见的危险因素，及时进行干预治疗，对控制患者的病情，改善预后有重大意义。