从强化他汀到大剂量血脂康的临床研究进展

段俊超 李 岚

新疆医科大学第四临床医学院，新疆乌鲁木齐 830000

随着社会的发展，动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASVCD）的发病率不断上升，据推算我国现有超过2.9亿的现患病例数[1]。血脂异常是导致ASVCD最重要的危险因素，研究表明低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）每降低1.0 mmol/L，心血管事件发生率可降低约20%，全因病死率降低约10%[2]。他汀类药物是调节血脂的一线用药，强化他汀治疗也不断得到应用[3]，但在真实世界研究中，他汀类药物的应用又受到了一定的限制。

血脂康是由中药红曲发酵而来的天然降脂药物，在临床中已为众多指南与共识所肯定，但多为常规保守剂量（1.2 g/d），大剂量血脂康（2.4 g/d）的应用尚不广泛[4]。大剂量血脂康的有效性与安全性有待探究，本文通过查阅文献，对他汀类药物强化降脂的现状进行总结，通过知网、万方、维普以及Pubmed等搜索引擎，对大剂量血脂康的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行整理，综述如下。

1 强化他汀的临床研究

自1994年斯堪地那维亚辛伐他汀生存研究（4S）表明：他汀类药物在降低LDL-C、预防心血管疾病的重要作用后，他汀类药物的临床应用越来越广泛，现已成为抗动脉粥样硬化、预防心血管疾病的基石类药物[5]。但越来越多的研究[6]发现，在临床中使用常规剂量的他汀类药治疗心脑血管疾病的作用有限，效果不甚理想；在一定范围内，加大他汀类药物用量可增强治疗效果，最大程度使患者获益。

强化他汀治疗为大剂量和（或）大幅度降低LDL-C的治疗[7]，分为急性期他汀用量的强化以及长期为了达到治疗目标的强化。急性期强化治疗[8]，目的是保护心肌、降低心肌梗死以及主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生率，倡导使用产品说明书上提及的他汀最大耐受量；长期强化治疗[9]，目的是降低近、远期心血管事件和死亡，最终改善患者预后，倡导LDL-C水平达到低于70 mg/dl（1.8 mmol/L）或降幅＞50%的水平。

大量研究已经证实强化他汀在ASVCD中的重要作用。葆至能疗效国际试验研究（PROVE-IT）[10]显示，阿托伐他汀80.0 mg相较普伐他汀40.0 mg，可使主要心血管事件显著减少。强化降脂进一步减少心血管事件研究[11]表明，大剂量阿托伐他汀（80.0 mg或40.0 mg）的应用与常规剂量的辛伐他汀（20.0 mg或40.0 mg组）相比，LDL-C降幅相差可达16.4%。血脂新的靶点治疗研究[12]也发现，相较于阿托伐他汀10.0 mg，阿托伐他汀80.0 mg可使MACE的发生率进一步降低，两组最终研究结束时LDL-C降幅相差24.5%。

2014年我国强化他汀治疗的专家共识也指出[7]：强化他汀治疗适用于所有急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者。2016年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）血脂指南[13]推荐所有ACS患者应早期启动高剂量他汀治疗。2018年美国心脏病协会（American Heart Association，AHA）发布的血液胆固醇管理指南[14]与2019年ESC发布的血脂异常管理指南[15]二者再次明确ACS患者大幅降低LDL-C的益处。

2 他汀类药物及临床常用降脂药的局限性

虽然已有的循证医学证据表明，他汀治疗对患者的总体安全性良好，但在真实世界的研究中，他汀对不同个体肝、肾、肌肉等诸多方面的副作用必须要考虑[16]。根据中国与欧洲合作的多中心随机双盲安慰剂对照研究（HPS2-THRIVE）[17]结果显示：强化他汀类药物对于我国ASCVD患者的安全性和耐受性较差，发生肌肉毒性、肝毒性等风险较欧美国家高。这些因素均使他汀类药物的普遍接受度和长期依从性降低，但是中断他汀类药物治疗又会导致MACE增加，这时是否应该考虑换用另一种药物治疗呢？

临床常用的胆固醇吸收抑制剂—依折麦布[18]，通过选择性的抑制小肠胆固醇转运蛋白来有效减少肠道内胆固醇的吸收，主要与他汀类药物联合互补协同增效，单用疗效较差。前蛋白转化酶枯草溶菌素9基因抑制剂是新兴降脂药[19]，可阻断LDL-C受体的再循环，大幅度降低各种高胆固醇血症患者的LDL-C水平，但长期安全性、成本效益等因素仍待解决。

研究显示[20]，对于他汀类药物不耐受或服用他汀类药物后引起肝酶、肌酶升高的患者改用血脂康治疗后，不仅可有效降低LDL-C，且不良反应少，耐受性良好。2017年修订版血脂康（胶囊）临床应用中国专家共识[21]一致认为：对于那些对他汀类药物不耐受、血脂异常以及肝酶和肌酶升高的患者，他汀类药物可被血脂康代替。

3 大剂量血脂康的临床研究

3.1 血脂康的起源

血脂康是由特制红曲精制而成的天然降脂药，我国有关红曲的药用记载至少已有1000多年的历史。1979年，日本远藤章教授从红曲霉中分离得到出一种命名为莫纳可林（monascus）的活性物质（即后来的洛伐他汀），众多的学者便加强了对红曲的研究。1991年，北京大学张茂良教授等利用现代科学技术培育出一种能稳定产生他汀类物质的特制红曲，这就是血脂康的诞生。

3.2 血脂康的发展

血脂康主要成分为洛伐他汀等13种天然莫纳可林（monaco-iln），同时还含有8%的不饱和脂肪酸、甾醇和少量黄酮类等物质[22]。它不仅保留了传统中药纯天然的本质，毒副作用小，而且主要有效成分明确，作用机制清楚，临床应用已越来越成熟[23]。

2005年中国冠心病二级预防研究（CCSPS）[24]发现：血脂康不仅能改善血脂水平，更能减少冠心病的复发率以及患者总死亡率。2018《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[25]已经将血脂康1.2 g/d归类为中等强度的降脂药物，每日剂量可降低LDL-C 25%～50%。

随着研究的不断深入，血脂康的作用已不再局限于单一的降脂作用，在抗动脉粥样硬化、改善ACS患者介入治疗预后、治疗糖尿病肾病、降低血压、治疗脂肪肝以及改善心功能等方面的作用不断被发掘出来[26]。与此同时，大剂量血脂康的应用也逐步进入临床。

3.3 大剂量血脂康的临床应用

随着强化降脂的需求量亦随之增加，常规剂量的血脂康已不能满足患者的临床需求，大剂量血脂康（2.4 g/d）的临床应用尚不普遍，大剂量血脂康的有效性与安全性有待探究，笔者查阅国内外有关大剂量血脂康的RCT试验共15篇[27-41]，进行了分析总结，结果如下。

3.3.1 对血脂的影响 共12项研究[27-38]提到了大剂量血脂康（2.4 g/d）对血脂的调节作用：其中据文献报道8项研究[27，29-30，32-33，35，37-38]发现：大剂量血脂康（2.4 g/d）降低LDL-C较普通剂量（1.2 g/d）更强，且差异有统计学意义，大剂量血脂康治疗高血脂症、预防心脏性事件较用其他剂量更适合，值得推广应用；而有4项研究[28，31，34，36]发现不同剂量血脂康（1.2 g/d、2.4 g/d）对血脂的影响，组间比较，差异无统计学意义，但组间炎症因子差异明显，剂量越大，抗炎效果越好，这提示血脂康可能通过抗炎作用预防心血管事件的发生，这与胡敏等[40]陈建辉的研究相似。

3.3.2 对炎症因子的影响 共7项研究[31-32，34-35，37-39]提到了大剂量血脂康（2.4 g/d）对炎症因子的调节作用：其中据文献报道的6项研究[31-32，34-35，38，39]发现：各组治疗前后炎症因子下降差异有统计学意义，且与剂量相关，大剂量血脂康降低最为明显；但吴清柳等[37]研究发现：各组治疗前后炎症因子下降有显著性差异，但是组间抗炎作用比较，差异无统计学意义，这可能与其研究对象全为老年人，患者病情复杂、病程较长、代谢缓慢、肝肾功能受损等特点情况相关。

3.3.3 其他方面 刘尊齐等[32]提到了：大剂量血脂康（2.4 g/d）比常规剂量对左室射血分数的提升更多。李世华等[41]研究发现：口服大剂量血脂康胶囊（2.4 g/d）对非酒精性脂肪肝患者血清血脂指标、超声检查相关指标较治疗前均有明显变化，治疗期间无明显不良反应，值得推广。

3.3.4 安全性 11项临床实验研究[27-31，33-36，38，41]均表明血脂康不良反应轻微，未发现肌溶解、肝肾功能损伤等严重副作用，虽然大剂量用药不良反应会增多，但各组之间不良反应的发生率及肝肾功能比较，差异无统计学意义，余4项研究未提及不良反应。

3.3.5 总结分析 血脂康可降低心血管病的发病率和死亡率，这种心血管保护作用与对血脂、炎症因子等的调节相关；血脂康对心血管起保护作用的强度呈剂量依赖性，一定范围内增大血脂康剂量可进一步预防心血管事件；大剂量血脂康的临床应用安全性良好，不良反应轻微。但不可否认，由于有关大剂量血脂康的临床应用尚缺乏大规模随机双盲对照实验，要想得到进一步的肯定与推广，须进一步研究。

4 总结

血脂早期达标可延缓心血管疾病进程，降低患者全因死亡率。在真实世界中，当他汀类药物应用受到限制，为了保护心肌，降低心肌梗死和MACE的发生率，对于一些特殊的患者，血脂康应积极提倡。