原发性子宫内膜神经内分泌小细胞癌1例

杨家宇，孙小淳，张冬冬，张爱臣

(吉林大学中日联谊医院 妇产科，吉林 长春130033)

神经内分泌小细胞癌较常发生在胃肠、胰腺、肺等器官，而原发于女性生殖器官较罕见，最常发生在宫颈，其次为卵巢，发生在子宫内膜的神经内分泌癌则更为罕见，约占所有子宫内膜癌的0.8%，国内外报道此疾病不足150例[1]。该疾病恶性程度极高，预后极差。本文结合吉林大学中日联谊医院妇产科收治的1例病例，对相关文献进行复习，旨在提高对该疾病的认识及寻找诊治该疾病更有效的方法。

1 临床资料

患者女性，因“阴道排液5个月,阴道不规则流血1个月”入院。妇科彩超提示：子宫大小10 cm×7 cm×5 cm，宫腔轻度呈Y字形，宫腔内探及内膜样反射，厚约0.8 cm，回声欠均匀，于宫腔偏右侧探及大小约2.3 cm×0.9 cm的低回声。因患者近期有生育要求，为求进一步诊断及治疗，遂先行宫腔镜检查术，术中见：宫腔内可见不全纵膈，约1 cm，左侧输卵管开口可见，宫腔内可见多个息肉样物，最大的位于右侧宫角处，大小约1.5 cm×1.0 cm，表面可见多个异型血管。因子宫内膜息肉多发，且形态上不除外子宫内膜恶性肿瘤，故先行刮宫术，术中快速病理结果：可疑恶性肿瘤，大部分变性坏死，形态不清，边缘少许内膜腺体呈非典型增生。患者家属拒绝继续手术，要求待石蜡病理。术后病理：圆形细胞肿瘤，结合组织学形态及免疫组化结果考虑神经内分泌肿瘤 G3伴子宫内膜样腺癌，局灶性腺体增生伴异型。免疫组化：CK(-)；Syn(+)；EMA(小灶状+)；Vimentin(-)；CD10(-)；LCA(-)；Ki67(40%+)；P53(80%+)；ER(-)；P16(灶状+)；CgA(灶状+)；TTF-1(-)；CD56(+)。加行全腹及胸部CT，未见胸腔及盆腔外转移。遂行腹腔镜下筋膜外全子宫切除术、双侧附件切除术、大网膜切除术，术中见：见盆腹腔腹膜、子宫浆膜、双侧输卵管卵巢表面大网膜下级至根部均可见散在多个直径0.5 cm左右的灰红色转移结节。子宫前位，大小约10 cm×7 cm×5 cm，表面凹凸不平。术后病理：子宫内膜全部取材，镜下子宫内膜见炎性创面，局部见少许恶性肿瘤。结合免疫标记结果符合神经内分泌肿瘤，G3。侵及子宫肌壁全层达浆膜下。局部脉管内见瘤栓，未见神经累及。并见少许子宫内膜呈非典型增生。子宫腺肌病，子宫腺肌瘤(2枚)。宫颈间质可见肿瘤累及。慢性宫颈炎。宫旁组织局部可见肿瘤。双侧卵巢局部均可见肿瘤。双侧输卵管慢性炎。一侧伴泡状附件。(大网膜)网膜组织内见多发肿瘤结节。术后诊断：子宫内膜神经内分泌癌G3 Ⅳ期。术后加行化疗，具体方案：依托泊苷0.17 g连续静点3天，卡铂600 mg静点。化疗耐受尚可。

2 讨论

目前，子宫内膜神经内分泌小细胞癌的组织学起源尚无定论。有研究表明，同胃肠道、肺一样，在正常子宫内膜中也存在能够分泌神经氨类物质或者神经递质的NECs细胞，这可能就是子宫内膜小细胞癌的来源[2]。有研究认为其来源于子宫内膜腺癌细胞的神经内分泌化生，因为大多数的子宫内膜神经内分泌癌伴腺癌或鳞癌细胞[3]。还有一些学者[4]认为其来源于苗勒氏上皮的神经内分泌化生。其起源还需临床研究进一步证实。该疾病的平均发病年龄超过60岁，偶发于年轻女性。临床表现常为阴道不规则流血、月经不规律、下腹胀痛[5]。值得注意的是，有些患者还以副肿瘤综合征为首发表现，如视网膜病变、小脑神经病变、Cushing综合征、膜性肾小球肾炎、盆腔炎等[6]，因此，绝经女性如出现顽固性盆腔炎或难以解释的Cushing综合征，需考虑此病的可能[7]。术前超声可发现子宫增大，内膜增厚，术前CT常可帮助明确是否有远处、淋巴结转移，以及肌层的浸润情况。部分患者术前肿瘤标志物CA125、NSE、CA199升高，对诊断有提示意义[8]。该病诊断的金标准是组织病理学及免疫组化。常呈阳性的免疫组化标记有 CgA、CD56、Syn、p53、p16[9]。Van Hoeven[10]提出小细胞神经内分泌肿瘤的诊断标准：(1)肿瘤由单一的中小型细胞组成，呈片状或巢状；(2)免疫组化至少有一个神经内分泌标记阳性；(3)有原发于子宫内膜的明确证据，可排除其他部位小细胞转移癌。本案例中，根据该患者的临床表现、体征、相关化验及辅助检查，结合病理学及免疫组化的结果判断，符合原发性子宫内膜神经内分泌小细胞癌的诊断。

当前针对此病仍以手术治疗为主，生物治疗、化学药物治疗为辅。推荐的手术方式为筋膜外全子宫切除术及双附件切除术，如淋巴结增大或有高危因素，可加行盆腔淋巴结切除术，如已发生远处转移，则行肿瘤细胞减灭术，尽量切除肉眼可见的病变。如无法满意行手术，术前可行新辅助化疗缩小病灶后再行手术治疗。术后化疗参照2013年NCCN肺小细胞癌推荐:EP(依托泊苷+铂类)、IP(依托替康+铂类)、IC(伊立替康+铂类)。分子靶向药物亦被证实在本疾病中可取得一定的疗效。在实际临床工作中应用最广的单克隆抗体是贝伐珠单抗，贝伐珠单抗同血管内皮生长因子结合后可降低VEGF的活性，可抑制肿瘤血管的生成，有利于肿瘤血管网的重建，从而丰富肿瘤组织内部血供，强化了肿瘤细胞药物输送能力和氧化作用，促使肿瘤中有效渗透化学药物，充分发挥抗肿瘤效果。在本病例中，术前加行全腹及胸部CT，提示：未见胸腔及盆腔外转移，遂先行腹腔镜下筋膜外全子宫切除术、双侧附件切除术、大网膜切除术，术后采用EP方案化疗3周期，用药为依托泊苷170 mg，连续静点3天，卡铂600 mg，无明显化疗副反应。

原发性子宫内膜神经内分泌小细胞癌无特异临床表现及肿瘤标志物，超声等影像学检查亦难以明确诊断，需术后通过病理学、免疫组化明确诊断。该病侵袭性极强，转移早，易复发，死亡率高。早期诊断并积极采取手术、化疗、放疗等综合治疗是提高该类患者生存期的关键。因该病确属罕见，还需寻求更好的诊断及治疗方式。