基于“阴阳失调”理论探讨高血压血管内皮功能障碍的中医病因病机

陈 斌，铁明慧，魏丹霞，陈维军，龚瑞莹

血管内皮功能障碍(vascular endothelial dysfunction，VED)被认为是高血压及其靶器官损伤发生和进展的重要病理生理机制之一，在心脑血管事件链中处于病理始发因素环节。血管内皮功能障碍在高血压病程的早期即可出现，随着高血压的进展而进一步加重，两者互为因果，最终导致血压进一步升高[1]。因此，早期逆转血管内皮功能障碍的发生、发展对防治高血压、动脉粥样硬化和远期心血管事件具有重要意义。血管内皮功能障碍是多种危险因素共同作用的结果，病因和发病机制尚不完全清楚，目前缺乏有效的治疗手段。中医药对其具有一定的逆转作用。本研究以“阴平阳秘”为理论基础，探讨阴阳失调对高血压血管内皮障碍的影响，以期阐明高血压血管内皮功能障碍的中医病机，为临床筛选防治高血压血管内皮功能障碍的中药和方剂提供理论依据。

1 血管内皮活性因子动态失衡是引起血管内皮功能障碍的重要原因

血管内皮细胞(VEC)是覆盖于整个循环系统血管平滑肌与血液间的高度选择性屏障，也是调节血管张力和结构基础的内分泌器官，可合成并释放血管内皮依赖性舒张因子(EDRFs)及血管内皮依赖性收缩因子(EDCFs)等多种血管活性物质，调节血管的舒张与收缩功能[2]。EDRFs包括一氧化氮(NO)、内皮源性超极化因子(EDHF)及前列环素I2(PGI2)等。NO作为代表性血管舒张的因子，通过舒张血管壁平滑肌细胞、抑制交感神经张力、拮抗血管紧张素Ⅱ、内皮素-1、血小板衍化生长因子发挥维持血管舒张、抑制炎症反应、抗血小板聚集、抑制平滑肌细胞增殖的作用。而EDCFs主要包括内皮素-1、血管紧张素Ⅱ、血栓素A2(TXA2)等。内皮素-1具有促进血管收缩和平滑肌增殖、抑制NO生成的作用，血管紧张素Ⅱ可直接作用或激活交感神经系统血管引起血管收缩，血栓素A2具有收缩血管、促血小板聚集和促进平滑肌细胞增殖的作用。EDRFs与EDCFs达到动态拮抗平衡情况下可调节和维持血管舒张，稳定血流动力学，调控炎症反应、凝血机制、氧化应激、血管重塑等作用。多种病理因素(如炎性因子、氧自由基、肾素-血管紧张素系统)作用于血管内皮细胞可引起EDRFs/EDCFs自身调节体系失衡，表现为内皮依赖性舒张功能减弱和(或)内皮依赖性收缩功能增强，造成内皮细胞的功能失调和结构损伤，血管松弛反应异常，动脉血管壁慢性炎症反应持续进展，与高血压的发生、发展有密切的联系。而高血压本身又会加重血管内皮功能损伤和引起血管重构，最终加速高血压的进程和靶器官损害，形成恶性循环[3]。因此，内皮细胞产生和释放EDRFs与EDCFs，两者形成的动态平衡，在维持血管张力稳态中起着至关重要的作用，任何改变这种平衡的因素都可能会导致内皮功能障碍。

2 从中医学角度认识高血压血管内皮功能障碍

中医学古籍无高血压血管内皮功能障碍这一病名，因其为高血压靶器官损伤，依据高血压临床表现出头痛、头晕、耳鸣眼花、肢体麻木，甚或恶心呕吐、昏仆等症候特点进行辨证论治，将其归属在“眩晕”“肝风”等疾病范畴。肇始于《素问·至真要大论篇》：“诸风掉眩，皆属于肝”论述，提出了“从肝论治”理论指导中医临证[4]。并结合历代医家实践经验总结，从风、火、虚、痰、瘀等不同角度对其病因病机进行论述。

目前随着血压测量的普及和降压药的运用，高血压可被早期诊断、早期干预，病情被迅速控制，高血压的自然进程发生明显改变。头痛头晕、颧红潮热、目赤耳鸣、腰膝酸软等肝阳上亢或肾阴亏虚等高血压典型临床证候已不明显，基本病机和诊断依据较古代的“眩晕”“肝风”内涵已经发生了很大变化[5]。“从肝论治”高血压与临床辨证分型特征出现偏倚，以症代病的模式难以深入揭示高血压血管内皮功能障碍发生的病因病机。有学者提出以“脉胀”命名高血压及其血管损伤，认为病机在于气虚痰浊、血脉失和[6]。Liu等[7]认为中医“脉”与现代医学的血管内皮虽不能等同，但较之其他脏腑组织有更大的相关性。随着中医证候学的发展和现代研究方法的广泛应用，发现痰浊、瘀血、气滞、气虚、阳虚及络病都是高血压及其靶器官损伤的重要病因病机[8-11]。这些研究进一步拓展了当代中医对高血压及其血管损伤的认识及实践。

3 从阴阳失调角度探讨高血压血管内皮功能障碍的病因病机

3.1 肾气亏虚是高血压血管内皮功能障碍的根本病因 尽管高血压血管内皮功能障碍成因复杂多端，但肾气亏虚是其根本原因。肾为先天之本，蕴藏肾精，寓元阴元阳。肾精在命门作用下化生肾气，《难经·三十七难》：“人气内温于脏腑，外濡于腠理”。肾气既可推动和调控脏腑的各种生理机能，又可衍化成气血津液滋养、濡润机体脏腑，决定着人的生长发育和衰老。人体衰老的过程中必然伴随着肾精渐衰、肾气渐耗，故《素问·阴阳应象大论》曰：“年四十，而阴气自半也，起居衰矣……年六十，阴痿，气大衰”。肾气亏虚是老龄阶段的主要特征，各种高发病、易感病的发生都与肾气亏虚相关[12]。随着年龄的增长，肾中精气出现生理性的自然衰退，加之禀赋、饮食、精神、劳欲等多种因素相互作用促进肾气病理性耗损，肾气“温”“濡”脉道的功能失调，引起血管功能和结构异常而发生血管内皮功能障碍，进而发展为高血压。肾气亏虚是高血压发生、发展的原动力[13]。现代研究也发现，肾气亏虚与血压昼夜节律、血液流变学、血管功能障碍密切相关，影响着机体神经-内分泌、免疫功能、生化代谢等变化向促衰病理生理方向发展[14]，是高血压血管内皮功能障碍发病的启动因素。

3.2 阴阳失调是高血压血管内皮功能障碍的关键病

机 《素问·生气通天论》：“阳强不能密，阴气乃绝。阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”，揭示人体最佳生命状态是阴阳协调冲和、升降出入有序，与自然界阴阳相适应及人体自身阴阳的对立统一。“阴平阳秘”不仅是阴阳之间的平衡，更表现为一种有序的内稳态，通过阴阳对立、互根、互用、消长、转化等一系列相互作用机制维持人体整体活动和功能上的自调性和相对稳定性[15]。肾气既包含肾阴，又包含肾阳，二者相互维系、相互资生、冲和为用，构成肾及全身阴阳平衡协调的总体，共同维持机体“阴平阳秘”的状态。肾气亏虚，肾阴肾阳双方处于低水平状态，对立制约、互根互用的关系被削弱，两者适配性也被打破，产生一系列自稳态失效的严重后果。即“孤阴不生，独阳不长”“无阳则阴无以生，无阴则阳无以化”。阴阳失调日久，肾阴枯涸无以制相火，水不涵木而发为肝阳上亢，久则阴损及阳发为阴阳两虚证；阳气虚衰，推动无力，一方面造成脏腑功能失调，气机壅滞脉络，水液布散失司则聚湿成痰，血液凝涩则停滞成瘀，形成痰饮、瘀血等病理产物；另一方面，气郁日久化热，灼血为瘀，炼津为痰，甚至化火动风，引起五脏制化紊乱，风、火、痰、瘀为患。横窜经络或阻塞脉络，发为“眩晕”“肝风”“中风”等高血压典型临床症状及严重并发症。

血管内皮损伤后EDRFs与EDCFs分泌功能紊乱造成血管张力调节障碍是血管内皮功能障碍的特征性表现。EDRFs与EDCFs相互拮抗，共同维持血管收缩和舒张功能正常，两者动态平衡与中医阴阳学说具有类比性。现代医家对高血压的病机的认识虽然各有侧重，但由肾气亏虚造成阴阳失调、脏腑功能衰退的病机观点逐渐形成共识[16]。国医大师禤国维[17]认为中医的“肾阴和肾阳”与神经、内分泌、丘脑、垂体、肾上腺功能动态平衡的稳态有着密切关系，是维持机体健康的基础。王丽颖等[18]对1 508例高血压病人流行病学调查分析发现，高血压证候分布中虚证以肾阴阳失调为主。李炳文等[19]认为机体阴阳二气低水平的不平衡引起脏腑气机紊乱、升降失常是高血压病理变化的基础。李果烈认为原发性高血压临床症状复杂多变，除考虑从肝肾论治外，还应考虑其阴阳失调、阴阳两虚的可能[20]。因此，阴阳失调贯穿于高血压的各个阶段，也是高血压血管内皮功能障碍的关键病机。

3.3 气血紊乱是阴阳失调的外在表现 血管内皮在

中医经典理论中属于奇恒六腑——脉的范畴，其为血之府，气血运行的通道，约束着气血在内运行，具有“藏而不泻”的特征。气血作为维持脏腑功能活动的物质基础，既有生理上的相互联系，又存在病理上的相互影响，相合为病，并且衍生出气、血、津、液代谢关系之间的映射，与高血压风、火、痰、瘀、虚等众多证型病变有着直接或间接的关系。《素问·至真要大论》云：“气血不和，百病变化而生”。气血与阴阳作为中医基础理论概念，两者常并称气血阴阳。若从深层次考虑，气血紊乱，实本阴阳失调。阴阳作为既相互关联又相互对立的事物和现象的属性概括，与气的概念相结合，即形成“气分阴阳”的观念。所谓脏腑之气是阴阳共同作用所表现于每个脏腑的生理功能……气包括阴阳是符合临床实际的，如肝气、脾气、心气、肾气、肺气之五脏气都包括阴阳两方面[21]。气血两者可分而不可离，作为一个整体完成其生理效应。气血既是脏腑功能的物质基础，又是脏腑功能活动的产物，阴阳失调必然导致脏腑功能活动失常，引起气血构成的物质成分或生理功能改变，形成气虚、气陷、气滞、气逆、血虚、血瘀、痰浊，甚至化火、动风等诸多临床表现和病理产物，即“阳不胜阴，则阴凝而成痰瘀。阳不胜阴，则五脏之气失和”[22]。张小鸿等[23]认为内皮细胞形态结构的损伤及功能改变是血瘀证形成的重要原因，黄芪及其有效成分作为补益药能够发挥血管内皮保护作用机制，与中医气血理论有密切关系，即“善治血者，不求有形之血，而求无形之气”(吴鞠通《温病条辨·血治论》)。李凤文等[24]研究观察到血管内皮损伤可引起血瘀证，但不一定出现血液流变学异常。说明血管内皮损伤的过程中临床上往往表现为气虚、气滞、血瘀等气血紊乱症状，通过调气、治血、气血并调等调和气血的方法治疗，其本质是调和人体已经紊乱的气血关系，使气得疏、血得养，肝脾及其他脏腑各司其职，补其不足，泻其有余，人体的阴阳得以恢复平衡。中医药通过调和气血治疗高血压的同时本身也发挥着血管内皮保护作用。

4 问题与展望

高血压血管内皮功能障碍的发生机制比较复杂，目前的研究充分肯定EDRFs与EDCFs活性失调在其发病中的重要作用。传统中医药具有双向调节的特征，从实验研究中观察多种中药及复方具有血管内皮保护作用。如何把这些药物有机组合起来作用于人体提高疗效，减轻不良反应，是值得思考的一个问题。从

“肾气亏虚-阴阳失调-气血失和”角度剖析高血压血管内皮功能障碍的病因病机，与历代从风、火、虚、瘀、痰角度认识高血压成因，两者实无不悖。血管内皮功能障碍始发于高血压前期和(或)早期，正处于心脑血管事件发生风险的开始阶段，机体处于肾之阴阳失衡、全身气血失和的病理状态，临床症状未必显著，但防大于治，此阶段是中医高血压临床干预的重要环节和优势体现。通过对高血压血管内皮功能障碍的中医病因病机内在规律的探析，能够指导临床上选择适当的中医治疗方法和时机，及时阻断血压及其危险因素、靶器官损害的进一步发展。但中医药防治高血压血管内皮功能障碍还存在一些问题有待研究明确：①中药复方是依据严谨的中医传统配伍理论组合而成的，如何在单味药现代药理成分证实有效的情况下，组成符合中医传统配伍理论的处方，保持中药复方主治功效与症效一致；②虽然目前中药保护血管内皮损伤的研究从微观角度阐释了部分机制，但多为动物实验，在人体的动态过程和临床疗效研究较少，应结合现代医学和分子生物学技术设计相关临床试验，客观评价长期临床疗效，充分发挥中医药优势。