血清癌抗原125与慢性心力衰竭及冠心病的研究进展

陈晓青，李 瑾

心血管疾病虽然在治疗方面取得了一定进展，但是仍然是世界范围内死亡的主要原因。因此，对疾病进行风险分层来预测不良结果是很有必要的，然而，在很多情况下这种分层是主观的。因此，生物标志物的使用在这一过程中起到了一定的作用。近年来，很多生物标志物被用来诊断和评估疾病严重程度，每种生物标志物都反映了疾病不同的病理生理过程，其中血清癌抗原125(CA125)在心血管疾病的研究领域越来越受到重视。与其他生化指标比较，CA125可以更好地对心血管疾病的发展及预后进行预测，并且具有广泛的可用性和低成本优势。现就CA125在心血管疾病中的临床及预后价值进行综述。

1 CA125的概述

CA125即MUC16，是一种高分子糖蛋白，属于黏蛋白家族的一员，由MUC16基因编码，分子量为2.5 D，包括22 152个氨基酸，其N端结构域是一个富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸的重复序列，并且具有高度的O-糖基化特性，C端结构域由多个细胞外SEA模块、跨膜结构域和细胞质尾组成[1]。CA125在卵巢癌细胞系中首次被检测到，随后的研究表明，CA125通常在体腔上皮的间皮细胞表面表达，包括胸膜、心外膜、输卵管、子宫内膜，可以通过蛋白质分解从间皮细胞表面脱落释放到体液中，包括血液、胸腔积液和腹水。CA125通过水化或润滑过程保护上皮管腔表面免受物理应力的作用[2]，还能与间皮素、间皮表面糖蛋白结合，在细胞黏附中发挥重要作用。

2 CA125与慢性心力衰竭

CA125过去一直是监测卵巢癌的标志物，大量的证据表明高水平CA125可以应用于卵巢癌的治疗效果评估及危险分层，然而，高水平CA125不仅仅用来监测卵巢癌，在肺癌、纵隔畸胎瘤、非霍奇金淋巴瘤等非妇科肿瘤中也有报道[3-4]，在早孕、月经期间、腹膜创伤和任何原因引起的腹水[5-6]等病理及生理过程也可升高。有报道称肝硬化病人血清CA125升高常见于男性，也有报道显示胸腔积液病人血清CA125也会升高。因此，临床上对于CA125升高的病人需要结合多方面因素进行诊断及治疗。

近年来，CA125与心脏结构及功能障碍联系的研究越来越多。由于心外膜可以产生CA125，当心血管疾病发生时，血清CA125也会升高。Nägele等[7]首次发现慢性心力衰竭病人进行心脏移植后血清CA125与血流动力学存在一定的关系。Hung等[8]的研究表明，左心舒张功能障碍或血流动力学紊乱病人血清CA125升高可能与左房重构有关。相反，D′Aloia等[9]发现，CA125水平与右心血流动力学及左室舒张功能有关，可能是由于研究中病人总数、疾病严重程度和地域分布的差异导致。与其他研究比较，D′Aloia等[9]收集了更多心力衰竭病人的资料，导致心功能Ⅳ级[按照纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级]及血清中高水平CA125的人数也更多，在随后的随访中，降低血清CA125水平可明显改善心力衰竭病人心功能分级，并可作为治疗效果的评估指标之一。还有研究表明，入院的心力衰竭病人全因死亡率达6个月， 脑钠肽(BNP)作为反映左室血流动力学或心室充盈异常的生物标志物，与血清中CA125水平有关，虽然这两项指标在心力衰竭病人中均有升高，在临床上联合应用可进一步改善随访时的风险分层[10-11]，但是就左心衰竭而言，CA125的升高与NYHA心功能分级[12-13]、超声心动图参数和疾病的临床表现密切相关[14]。进一步研究表明，CA125除了与BNP、左室射血分数(LVEF)、心包积液和右心室扩大等血流动力学指标有关系外，还与全身各系统充血程度、NYHA心功能分级、再住院和死亡率有关。NYHA心功能分级Ⅰ/Ⅱ级病人CA125水平低于Ⅳ级病人(P<0.05)，入院时CA125>35 U/mL病人6个月死亡率和再住院率更高(P<0.001)[9]。在3个月的治疗期间血清CA125浓度变化导致收缩期心力衰竭死亡的风险较高[15]，在出院40个月后死亡风险增加，危险比(HR)为2.53[95%CI(1.40，4.59)，P=0.002][16]，随着CA125水平的增加，死亡率呈线性增长。最近的研究已经证明， CA125可以作为预测应激性心肌病(takotsubo)病人短期和长期心脏事件的指标[17]。除了可用于临床疾病风险分层外，CA125还具有广泛的可用性及预测价值。有研究对慢性心力衰竭病人随访14个月，发现CA125的成本更低，约为N末端脑钠肽前体(NT-ProBNP)的十分之一。与其他细胞因子和变化较快的炎症指标相比，CA125具有较高的稳定性，其半衰期为5～10 d，可以反映前几周的疾病变化，与糖化血红蛋白的作用类似，此外，与BNP不同，年龄、性别、体重和肾功能对血浆CA125的影响不显著[18-19]。CA125不是心肌损害的直接标志物，肌钙蛋白不是神经激素标志物，BNP是心力衰竭病人终末器官损害的标志物，反映器官充血程度、疾病严重程度及预后。值得注意的是，单个生物标志物在单个时间点内在心力衰竭诊断和预后预测中的临床价值是有限的。因此，心力衰竭严重程度的评估应该采取同时应用多个指标的策略，而每个指标将反映心力衰竭的不同病理生理过程。

心力衰竭病人血清中高水平CA125的产生主要从触发因素和产生场所两方面来解释。到目前为止，心力衰竭病人体内CA125的产生认为与所谓的“应激”间皮细胞(心包、胸膜或腹膜)有关，这是对血流动力学异常和炎症刺激的反应[20]，其在心力衰竭中升高的机制尚不明确，可能的机制包括：①心力衰竭伴有液体超载，可能会增加间皮的充血和静水压[21]，引起炎性因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)和肿瘤坏死因子的释放。在这种情况下，炎症过程、机械应力或充血引起的浆膜刺激促进间皮细胞合成CA125[22]；Zeillemaker等[23]已经证明了间皮细胞合成CA125的能力，以间皮细胞单层为体外模型，研究了CA125的分泌模式，以炎症细胞因子白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α和脂多糖作为刺激因子，观察6 h内CA125的分泌，结果显示最有效的刺激因子为IL-1。②心力衰竭病人充血的主要临床表现包括肺淤血、胸腔积液及腹水，与全身炎症激活导致的恶性循环有关[24]，此外，由心力衰竭造成的充血使得富含间皮细胞的内脏器官处于高静脉压和腹水状态，这两种病理生理过程的结合可能进一步促进神经体液轴的激活，促进间皮细胞合成CA125。③发生右心衰竭时，胃肠道处于充血水肿状态，随着疾病的恶化，可能会导致细菌移位或内毒素形成，也可以导致间皮细胞高表达CA125[25]。④另一方面，有研究还观察到心力衰竭病人CA125升高与心包受到刺激有关。Seo等[26]曾报道心包间皮细胞有59%的染色阳性，进一步表明间皮细胞是心力衰竭或其他非恶性肿瘤疾病产生CA125的主要场所。无论何种病因，心肌功能障碍都会触发炎症级联反应，通过C-Jun-N末端激酶途径传到胞质中，引起间皮细胞合成释放CA125。

3 CA125与冠心病

冠心病病人CA125水平升高与冠心病、急性冠脉综合征(ACS)及心血管事件的关系报道较少。Yalta等[27]首次发现ST段抬高型心肌梗死病人血清中CA125水平较没有心脏病者高(P<0.001)。De Gennaro等[28]研究发现血清CA125水平可以反映急性冠脉综合征病人的肺淤血情况，其敏感性为42.7%，特异性为97.1%，阳性预测值为83.3%，阴性预测值为82.9%，且CA125诊断肺淤血的准确性优于BNP(83.3%与48.9%，P<0.001)。Rong等[29]观察到冠心病病人血清CA125水平升高与心功能下降有相关性，与左室射血分数呈负相关，与B型钠尿肽前体呈正相关，这表明CA125和B型钠尿肽前体联合检测可能有助于早期识别高风险心功能障碍的冠心病病人。因为评价血流动力学的金标准是测量右心房和肺毛细血管楔压，但由于是有创检查，并没有被广泛用于临床，所以应用生物标志物可以客观地识别心功能不全。BNP是最常用的生化指标，与心脏病不良事件密切相关，然而，与BNP相比，CA125具有广泛的可用性、较低的成本(约10倍)和更好的临床价值，因此，需进一步明确CA125与冠心病病人死亡率的关系。

急性冠脉综合征病人也有很高的心室重构风险，在重构过程中发生的心脏扩张是刺激CA125合成的因素。Rong等[29]发现血清CA125水平与左室舒张末内径(LVEDD)和左室收缩末内径(LVESD)呈正相关，从而证明了CA125的产生与心室重构有关。由于该研究样本比较集中，人口规模，特别是死亡病例较少，无法准确评估CA125水平对严重心脏功能障碍高危病人的预测价值，且每个病人的入院治疗并不规范，导致该研究存在一定的局限性。

4 小 结

血流动力学紊乱导致间皮细胞处于机械应激与炎症状态，引起血清CA125升高。血清CA125测定方法简单，成本低，敏感性高，比BNP更能反映疾病的严重程度，可用于大范围临床筛选，应对CA125水平异常者早期进行临床干预。此外，CA125对于疾病预后及死亡有一定的预测价值，可通过临床干预降低心脏病不良事件的发生率。未来仍需要进一步研究并阐明CA125合成的确切机制，以及CA125仅仅是一个生物标志物还是作为心脏病的致病因素参与疾病的发生发展。