回顾性分析23例百日咳患儿的临床特点

唐小利， 邓红波

百日咳作为一种具有高度传染性的急性呼吸道疾病，其特征性临床症状为阵发性痉挛性咳嗽伴吸气“鸡鸣”样回声，病程可迁延数月，常引起区域流行，5岁以内的儿童中发病率较高，3月龄以内百日咳婴儿具有较高的死亡率[1]。百日咳近年来在全球的发病率逐渐升高，与现有全细胞百日咳疫苗与无细胞百日咳疫苗的次优效应以及其有限的保护期限有关，并被认为可能是百日咳死灰复燃的主要原因，同时百日咳杆菌耐药性的增加、百日咳孢特菌抗原成分的改变等也导致了百日咳病例数量增多，甚至流行趋势增加[2-7]。对于百日咳感染患者，及时有效的诊断、隔离和治疗是目前降低百日咳流行趋势和预防百日咳并发症发生的重要措施[8]。本文主要回顾性分析成都市2018年1月至2019年12月我院收治的23例百日咳儿童的临床特点及治疗情况，并同时对儿童百日咳相关知识进行复习。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾分析2018年1月至2019年12月成都市中西医结合医院住院治疗的23例百日咳患儿的临床资料。婴儿15例，其中男6例，女9例；幼儿5例，其中男1例，女4例；学龄前儿童3例，其中男1例，女2例。

1.2 诊断标准 参照中华医学会儿科学分会感染学组制定的百日咳诊断标准[1]；重症病例符合重症百日咳临床诊断标准，患儿出现反复呼吸暂停、低氧血症、百日咳脑病、心血管功能障碍等。

1.3 纳入标准 (1)符合百日咳的诊断标准；(2)年龄28 d至16岁；(3)住院期间至少1次鼻咽抽吸物百日咳孢特杆菌聚合酶链反应阳性。

1.4 排除标准 (1)合并结核、真菌等特殊病原感染者；(2)临床资料不完整。

1.5 研究方法 收集相关临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、临床表现、并发症等；实验室检查包括血常规，降钙素原，肝、肾功能，心肌标志物，电解质，血糖，百日咳鼻咽拭子DNA，痰细菌培养，血培养，呼吸道9项呼吸道病原体核酸检测，血清肺炎支原体、肺炎衣原体检测；影像学检查及心脏超声检查等。

1.6 百日咳核酸检测方法 采集入院时患儿鼻咽抽吸物，采用KingFisher全自动核酸提取仪和广州美基生物科技有限公司的病毒总核酸提取试剂盒，按照试剂盒说明书和仪器操作手册，提取标本中百日咳孢特杆菌总核酸。应用实时荧光聚合酶链反应法检测其中的百日咳孢特杆菌DNA，检测靶序列位于百日咳孢特杆菌插入序列IS481中，同时采用人β-actin为对照基因。当百日咳杆孢特杆菌靶序列荧光羧基荧光素(FAM)曲线CT值≤35、内标扩增曲线S型时，检测为阳性；而当FAM曲线CT值>35、内标扩增曲线S型时，则检测为阴性。

1.7 治疗 (1)常规治疗：所有患儿均使用阿奇霉素(商品名：希舒美，辉瑞制药有限公司)10 mg/(kg·d)。第1个疗程阿奇霉素使用均5～7 d(总量不超过1.5 g)，停药4 d后再进入第2个疗程，后为口服3 d，停4 d为1个疗程。6例使用2个疗程，14例使用3个疗程，3例使用4个疗程。同时静脉使用止咳、化痰以及雾化药物对症支持治疗。(2)联合使用抗生素16例：其中联合β内酰胺类13例(阿莫西林克拉维酸钾1例，头孢呋辛1例，头孢哌酮11例)，联合碳青霉烯类3例。(3)其他药物的使用：多烯磷脂酸胆碱4例，磷酸肌酸2例，静脉激素甲泼尼龙8例；硫酸镁4例；丙种球蛋白2例；利尿剂1例，血管活性药物1例；镇静药物1例。(4)辅助治疗：给予吸氧支持5例，常压给氧3例，正压给氧2例，其中持续气道正压给氧1例与有创呼吸机给氧1例。

2例重症百日咳临床特征及治疗经过：

(1)患儿男，11个月，因“咳嗽半月，加重1周，发热2天”入院。血常规白细胞计数65.5×109/L，淋巴细胞63.2%，血红蛋白109 g/L，C反应蛋白2.17 mg/L；心肌酶谱磷酸肌酸激酶同工酶96 U/L；痰培养提示中量大肠埃希菌；鼻咽抽吸物提示百日咳孢特杆菌核酸阳性；胸部CT提示双肺散在模糊斑点、小片影；血气分析提示Ⅱ型呼吸衰竭；心脏超声提示右心衰竭。治疗给予镇静、有创呼吸机、强心、利尿、扩血管等对症处理，同时给予阿奇霉素联合美罗培南抗感染、甲泼尼龙2 mg/(kg·d)(每日3次)、硫酸镁0.2 mL/(kg·d)(每日2次)解痉以及丙种球蛋白500 mg/(kg·d)等对症支持治疗。住院时间23 d。对症处理后患儿心脏衰竭很快得到纠正，整个过程中未出现肺小血管白细胞栓塞引起的肺动脉高压，未给予换血治疗。

(2)患儿女，3月余，因“咳嗽半月，加重2天”入院，血常规白细胞计数33.05×109/L，淋巴细胞71.4%，血红蛋白115 g/L，C反应蛋白6.92 mg/L；血生化提示肝功能谷丙转氨酶149 U/L、谷草转氨酶232 U/L；呼吸道病原体9项提示呼吸道合胞病毒DNA阳性；鼻咽抽吸物提示百日咳孢特杆菌核酸阳性；痰培养提示中量肺炎克雷伯杆菌；胸片提示：双肺散在感染，双肺上叶及右肺中叶节段性含气不良；血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭。病程中患儿出现1次无热抽搐，呈全身大发作。脑脊液检查未见异常。考虑为重症百日咳合并百日咳脑病，治疗给予阿奇霉素联合美罗培南抗感染、甲泼尼龙1 mg/(kg·d)(每日3次)、硫酸镁0.2 mL/(kg·d)(每日2次)解痉、丙种球蛋白500 mg/(kg·d)等对症支持治疗。住院时间17 d。

2 结果

2.1 百日咳患儿发病季节分布特点 春季发病7例(30.4%)，夏秋各4例(17.4%)，冬季8例(34.8%)。

2.2 百日咳患儿临床特点 (1)发热史：9例患儿病程中有发热，5例为发病早期(起病1周内)有发热，以中低热为主，4例为病程中期有发热史，以高热为主。(2)咳嗽特点：咳嗽以夜间为甚，痉挛性咳嗽伴鸡鸣样回声，阵发性咳嗽常以咳吐痰涎或胃内容物而终止，哭吵、情绪波动等诱因可诱发咳嗽，3月龄内婴儿常伴憋喘、颜面通红、唇周及颜面发绀，本研究所有病例无呼吸暂停表现。(3)百白破疫苗接种史：3例未接种，4例接种1剂，4例接种2剂，10例接种3剂，2例接种4剂。(4)家庭成员呼吸道感染史：14例近期父母有呼吸道症状，5例为哥哥姐姐近期有呼吸道症状，4例无明显呼吸道症状病例接触史。

2.3 实验室特点 (1)白细胞计数：10～15×109/L 3例，>15～20×109/L 6例，>20～30×109/L 11例，≥30×109/L 3例；中位值为21.46×109/L。(2)合并病原体感染：合并细菌感染5例，其中肺炎链球菌感染2例，肺炎克雷伯杆菌2例，大肠埃希菌1例；合并病毒感染5例，其中呼吸道合胞病毒感染3例，副流感病毒1/2/3型1例，呼吸道合胞病毒合并副流感病毒1/2/3型1例；合并肺炎支原体感染1例。

2.4 胸部影像学特点 双肺纹理增多、模糊16例，双肺散在斑片状模糊影7例，无胸腔积液、肺实变及气胸病例。

2.5 其他指标 (1)血生化指标：肝功能异常5例，均为轻度异常；心肌酶谱异常2例。(2)降钙素原、血培养、电解质、尿便常规等无明显异常。

2.6 预测本研究重症百日咳的危险因素 将年龄、血常规、多脏器功能损害、多病原体感染、胸部影像学检测和重症变量进行双变量的相关性分析，得出血常规、多脏器功能损害、影像学与重症密切相关，且具有显著性(P<0.05)。将多个因素有统计学差异的变量定义为自变量，重症百日咳为因变量，建立多分类Logistic回归模型，结果显示白细胞总数>30×109/L、多脏器功能损害、胸部影像学检测提示肺部感染为重症百日咳的危险因素(P<0.05)。

3 讨论

百日咳大多数由百日咳博德菌引起，百日咳博德菌可产生如百日咳毒素、丝状血凝素、百日咳杆菌黏附素、腺苷酸环化酶毒素溶血素及气管细胞毒素等多种活性成分。百日咳杆菌黏附素使细菌附着在呼吸道纤毛上皮上，与丝状血凝素共同作用使细菌附着和定植在呼吸道中，通过百日咳毒素、腺苷酸环化酶毒素溶血素与气管细胞毒素破坏气管上皮细胞的完整性，引起宿主细胞的破坏性炎症反应，同时抑制中性粒细胞和单核细胞反应，协同腺苷酸环化酶毒素溶血素抑制吞噬细胞的抗菌活性，延迟并阻碍机体对百日咳博德菌特异性免疫，加剧了呼吸道和其他脏器系统的病理性损害，同时百日咳毒素被认为是引起百日咳全身症状以及高白细胞血症的主要因素[9-13]。Cherry[14]认为还存在一种目前还没有被发现的可导致百日咳独特的阵发性咳嗽和呼吸暂停的咳嗽毒素。但这些活性成分都不是导致百日咳患儿死亡的直接原因，百日咳患儿死亡的直接原因主要与白细胞增多和淋巴细胞增多以及其导致的肺动脉高压及感染引起的多器官衰竭有关[12,14-16]。

本研究显示，成都地区百日咳患儿的临床特点，以冬春季节发病率最高，发病年龄以婴幼儿多见，并以未全程接种和未按规定复种的儿童为主。多病原体感染主要以病毒感染为主，其中又以呼吸道合胞病毒感染为主，与国内其他研究结果一致[16-17],细菌感染主要以肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌为主[17-19]。本研究中白细胞中位值为21.46×109/L，14例白细胞计数超过20×109/L(占60.9%)，3例超过30×109/L(占比13.0%)。2例重症百日咳共同的临床特点，年龄均<1岁，白细胞计数>33×109/L，均合并多脏器功能损伤，胸片提示肺部感染，故提示高白细胞血症、多脏器功能损害、胸部影像学检测提示肺部感染为重症百日咳的高危因素，与国内外其他研究一致[20-23]。

Ganeshalingham等[24]研究发现除了白细胞计数>25×109/L为重症百日咳的高危因素，心率>180次/分、中性粒细胞/淋巴细胞≥1.0也是预测危重症百日咳的重要依据。同时本研究发现发热不是百日咳的临床特点，对于百日咳患儿发热早期多以中低热为主，病程中期发热病例多因合并其他病原体感染，且以高热为主，中期发热病例常表现出病情相对严重。

国外指南指出，红霉素易引起婴幼儿肥厚性幽门狭窄的风险，尤其是新生儿，常选用阿奇霉素治疗婴幼儿百日咳，故本研究选用阿奇霉素治疗[14，25]，口服阿奇霉素2～4个疗程，2例重症百日咳患儿后改用静脉滴注阿奇霉素。23例住院患儿的平均住院日11.2 d，最短7 d，最长23 d，本研究发现同年龄阶段起病病程较短的患儿住院时间明显低于病程长的患儿，可能与阿奇霉素的早期使用缩短病程以及减少并发症有关[16,21,25]。本研究还发现，血常规白细胞计数>25×109/L的患儿，除住院时间相对较长，出院后呼吸道感染再感染的概率>白细胞计数<20×109/L的患儿；女性婴幼儿发病率大于男性。但本研究病例数量较少，希望通过后期进一步纳入更多的住院病例以及门诊百日咳病例以扩大样本量，进行统计学分析，以得出更精确可靠的结论。同时，对于重症百日咳病例是否会有咳嗽变异性哮喘、闭塞性细支气管炎等远期并发症，仍需要后期累及大量病例进行研究。

4 展望

百日咳作为人群普遍易感的、疫苗可以预防的呼吸道传染病，增加百日咳疫苗的覆盖率可以减少该病的大范围流行循环[25-27]。对于wP疫苗与aP疫苗的优效性，国内外均在进行进一步研究中。Xu等[28]认为接种无细胞百日咳疫苗后，百日咳抗体效价高于接种前，应答率均在85%以上，保护率达到88.89%。国外数项研究发现则认为无细胞疫苗产生抗体衰减速度快，全细胞疫苗保护时间更长[2,4,15]。Petridou等[29]也认为无细胞疫苗导致了2010～2015年希腊百日咳的大流行。最新的全球百日咳倡议建议，应对生产的wP疫苗的质量进行严格把控，在资源允许的情况下，对幼儿、青少年、医疗保健和育儿工作者应及时接种加强剂量的疫苗，尤其是接种aP疫苗的儿童，更应及时复种；同时对于妊娠期妇女，应接种aP疫苗以减少新生儿百日咳发病率[11,30-32]。国外较多发达国家以及部分百日咳流行趋势高的发展中国家，已或计划开展孕妇aP疫苗的接种，部分流行病学专家还提出了对于母亲孕期未接种aP疫苗的新生儿可接种单价无细胞百日咳疫苗，以减少新生儿百日咳的发病率[12,33-35]。

随着无细胞疫苗的应用，百日咳孢特杆菌的免疫原性近年来逐渐发生了改变，百日咳杆菌黏附素、丝状血凝素阴性的百日咳孢特杆菌逐渐出现，但仍有较强的致病性、致死率以及传染性，故积极研发持续有效且低毒的新型百日咳疫苗是未来的研究趋势[12,36-37]。对于百日咳患儿，及时诊断与治疗可降低百日咳并发症及危重症病例的发生率[8,14,24,38]。