妊娠合并IgA肾病的研究进展

刘丽冰 王思慧 刘红 傅萍

目前，慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）的患病率呈上升趋势，其中IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病。IgA肾病是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主，伴或不伴其他类型免疫球蛋白及补体在肾小球系膜区沉积的原发性肾小球疾病，临床上主要表现为反复发作的肉眼血尿或无症状性血尿、蛋白尿，可伴有不同程度的水肿、高血压及肾功能损害。此病在青少年中发病率最高[1]，患者通常在疾病进展至终末期肾病时需要透析治疗。女性患者育龄期与IgA肾病发病高峰期存在高度重合，故妊娠合并IgA肾病是一个值得关注的问题。本文就妊娠合并IgA肾病的研究进展作一综述。

1 妊娠期肾脏变化

妊娠期间，为维持孕妇健康和胎儿发育的需要，孕妇肾脏会发生一系列变化。如肾脏体积显著增加，肾集合系统扩张，其扩张除了激素影响外，还有子宫扩大压迫骨盆边缘从而导致解剖结构变化，同时肾小球和肾小管功能也发生变化[2]。妊娠期间肾脏的生理变化可能主要由循环血量的变化引起[3]。正常妊娠时肾血管呈扩张状态，从孕早期开始，肾血管舒张，血容量增加40%以上，导致肾小球滤过率增加超过50%，至妊娠中期达到高峰，使体内的代谢产物排出增加。在正常肾脏中，妊娠超滤发生没有产生肾小球内压力的变化，故女性在妊娠期间经历的超滤对正常肾脏而言是无碍的[2]。而患有CKD的妇女，其肾脏因已存在不同程度的损害，妊娠会增加其肾脏负担，甚至可能揭露或恶化先前存在的肾脏疾病。妊娠期间高血压和超滤的存在可能会损害肾小球，血压升高，入球动脉的反复收缩和扩张，损伤肾小球动脉和毛细血管的内皮细胞。这些因素引起肾小球内皮细胞的水肿改变，肾小球系膜细胞的渗透以及局灶节段性肾小球的局部缺血[4]。由于妊娠期肾小球超滤的存在，血清肌酐和尿素氮水平相对降低，故女性患者妊娠期即使肾功能还在正常范围内，也不能排除肾脏损害的发生。

据报道，3%的20～39岁育龄期妇女存在轻度肾功能不全伴持续性蛋白尿[5-6]。约1/150育龄期女性存在肾小球滤过率＜60 ml/（min·1.73 m2）的CKD 3～5期，但由于生育力下降和早期流产率增加，这些妇女的妊娠较少见[6]。有研究认为在妊娠前肾功能保持或接近正常的女性中妊娠通常可以成功[4]，但另一些研究则表明这些女性中发生不良妊娠结局的风险仍较高[7-8]。妊娠合并IgA肾病的诊治和管理成为妇产科与肾病科共同面临的挑战。

2 妊娠对IgA肾病进展预后的影响

早期普遍认为CKD患者的肾脏因无法适应妊娠相关的生理变化从而导致肾功能恶化，现有研究表明妊娠并不一定影响IgA肾病患者的肾脏预后和生存[9]。改善全球肾脏病预后组织（kidney disease improving global outcomes,KDIGO）指南的CKD分期主要适用于孕前评估，如何正确评估妊娠期肾脏病情变化从而采取有效治疗措施是一个亟待解决的问题。孕前肾功能是导致妊娠期肾脏疾病进展与否的关键因素。研究表明，孕前肾功能若正常或接近正常，妊娠不会改变肾病的预后进展[10]。但在中重度肾功能不全患者中，妊娠及分娩是导致肾病进展的一个危险因素[3]。

一项关于妊娠期IgA肾病肾脏预后Meta分析发现，与患有IgA肾病的非孕妇相比，妊娠并未加速CKD 1～3期IgA肾病孕妇的肾病恶化[11]。另有研究显示CKD 1～2期妊娠并不增加IgA肾病患者肾脏疾病进展的风险，但CKD 3期患者的妊娠则会加速肾功能恶化。而CKD 3～4期患者的妊娠则可能导致肾小球滤过率下降更快和肾病进展事件发生率增加。在肾小球滤过率＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者中，妊娠后其肾小球滤过率下降速度几乎是双倍，并且发展为终末期肾病或肾小球滤过率下降30%的风险也增加了5倍以上。从CKD 2～3期，妊娠对肾脏疾病进展的影响显著增加，发展为肾衰竭的风险从1.3倍增至5倍[12]。另一项研究则是将界限定于肾小球滤过率＜45 ml/（min·1.73 m2），在CKD 3期肾小球滤过率≥45 ml/（min·1.73 m2）中，妊娠合并IgA肾病患者在分娩后5年的肾功能与基线功能相比没有显著降低，与非妊娠患者相似。因此认为CKD 3期的妊娠不算是肾功能不全的危险因素。但肾小球滤过率＜45 ml/（min·1.73 m2）的患者5年后即使没有妊娠，也显示肾小球滤过率恶化。据此推断导致肾病进展的不是妊娠而是基础肾功能过低[3]。但是由于CKD晚期女性患者妊娠相关研究报道较少，因此不能得出全面的结论。

由于血容量扩张、超滤和肾小球基底膜通透性增加，妊娠期女性血清肌酐、尿素氮和尿酸的水平会略低于非妊娠期，血清肌酐浓度通常在45～65 μmol/L[9]，所以大多数专家认为妊娠期肌酐＞80 μmol/L是异常的[8]。Williams等[5]的研究提示妊娠后血清肌酐若＞124 μmol/L，则其肾功能下降的风险将明显增加，妊娠结局也欠理想。Smith等[13]和Pell等[14]将妊娠期肾功能不全的程度根据血清肌酐区分：71 μmol/L≤血清肌酐≤132 μmol/L 为轻度肾损伤，132 μmol/L＜血清肌酐＜265 μmol/L为中度损伤，血清肌酐≥265 μmol/L为严重损伤。由此可见，肌酐是妊娠期评估肾脏病情的重要指标，但如何利用肌酐水平评估病情尚无统一的标准。

此外，蛋白尿是评估肾病进展预后的另一重要因素。由于肾小球滤过率增加，妊娠期间蛋白质排泄增加，非妊娠期尿蛋白为60～90 mg/d，妊娠期升至180～250 mg/d[15]，正常上限约300 mg/d[2]。这对正常肾脏而言是无碍的，但可能对肾脏病患者的肾功能产生负面影响。有基础肾脏疾病的女性，尿蛋白可能从妊娠一开始就显著增加[16]。大量证据表明尿蛋白排泄率是IgA肾病患者肾脏不良预后的强预测因子[17]。也有研究证实蛋白尿与产后母亲肾脏结局恶化显著相关[18]，受孕时的蛋白尿与产后母体肾小球滤过率的快速下降呈独立相关[19]。研究发现IgA肾病患者中妊娠女性比未妊娠女性的基础蛋白尿水平更高，妊娠组基线中位蛋白尿高于非妊娠组（蛋白排泄量1.0 g/d比0.5 g/d，P＜0.05）。但分娩后随着时间的推移，可在妊娠组中观察到蛋白尿的显著降低，妊娠组蛋白尿减少率高于非妊娠组，可能是因为妊娠组在孕期坚持治疗而得到了更好的结果[17]。妊娠期严重的蛋白尿（＞1 g/d）和低白蛋白水平可能也是未受控制的肾脏疾病活动的结果，通常还会由于先兆子痫等妊娠期疾病复杂化并加重，导致预后不理想[1]。因大多数抗蛋白尿药物在妊娠期间是禁用的，如血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂，故控制孕妇的蛋白尿具有一定难度[19]。

高血压被认为是CKD患者不良预后的一个重要预测因素。正常妊娠期间，尽管肾小球滤过率和血流量均增加，但不会发生肾小球性高血压。因为肾脏出球和入球小动脉的扩张和肾血流量的增加比肾小球滤过率的增加更多，使滤过率降低[20]。但对于肾功能不全患者，妊娠期每增加一个肾单位就会发生过滤，这种肾单位丢失后的适应性反应导致肾小球性高血压和继发性肾小球硬化伴进行性肾功能衰退[21]。一项分析发现12例受孕前血压控制良好的女性其在妊娠期间都需要治疗高血压[22]。妊娠期不受控制的高血压和中度或重度肾功能不全将导致肾功能快速恶化[23]。

一项分析发现IgA肾病妊娠期妇女和未妊娠妇女肾脏总体结局无显著性差异，认为妊娠与患者的肾脏预后无显著相关性[24]。他们认为妊娠本身并没有导致肾病恶化，但是复杂的妊娠常因伴有许多不利的产科并发症，而导致肾功能下降。这些并发症与IgA肾病患者的预后不良有关，尤其是那些具有潜在危险因素的患者，比如确定的肾功能不全、明显的蛋白尿和高血压。这些并发症主要表现为妊娠期间eGFR下降，表示在怀孕过程中面对血液动力学的生理变化，肾脏不能很好地适应[13-14，25-26]。妊娠对IgA肾病妇女肾脏结局的影响可能因产科并发症的存在而有不同转归。

导致患者妊娠后肾脏预后较差的机制有很多。首先可能是因为妊娠并发症的发生和肾病的进展有共同的危险因素[8，27-28]，大部分不良妊娠结局的妇女有基础影响因素，如妊娠期高血压或明显的蛋白尿，而这些具有高危因素的妇女更有可能经历妊娠并发症和肾病进展。其次，面对IgA肾病妇女妊娠，即使多种危险因素已进行调整，但是其中的作用关系仍然存在，因为超滤的存在，可能会出现患有妊娠并发症的女性已出现肾功能下降但临床数据不明显的情况。据此推测，妊娠期间，若因血流动力学改变不能很好适应肾脏变化而未能维持安全妊娠，则可能已经提示患者的亚临床肾功能不全。而没有发生妊娠并发症在某种程度上可能也说明了肾脏疾病的相对稳定状态，从而提示一个相对良好的预后。另外也不能排除妊娠期间的并发症可能已经直接损害肾脏的可能性[24]。

据上述，IgA肾病患者妊娠是否对肾病进展预后产生影响主要取决于患者本身基础肾功能。在肾功能正常或基本正常的CKD 1～2期患者中，妊娠不会导致肾病进展，但在肾功能中度及重度不全的如CKD 3期及以上患者中，肾病恶化加速，导致肾病进展的不是妊娠而是本身的基础肾功能过低。蛋白尿和高血压是预测肾病进展的重要因素，产科并发症也将影响肾病的不同转归。

3 IgA肾病对妊娠母胎结局的影响

尽管大量研究表明在肾功能正常或基本正常的CKD 1～2期IgA肾病女性患者中，妊娠不会导致肾脏病进展，但是IgA肾病导致不良妊娠结局的风险较高是毋庸置疑的。IgA肾病患者不良妊娠结局的发生率为0%～15%[1]。Kendrick 等[29]的研究和 Piccoli等[27]报道均强调了CKD患者妊娠与健康者妊娠相比有更高的先兆子痫和剖宫产风险，以及胎儿早产、生长不良、低体重出生儿以及新生儿重症监护等风险[30]。一项系统评价提示，与低风险人群相比，IgA肾病患者发生子痫前期和妊娠期高血压的可能性更大，早产风险约为3倍，低出生体重新生儿风险约为2倍[10]。

患者CKD分期、蛋白尿和高血压的严重程度是3个造成不良妊娠结局的危险因素[33]。妇女孕前处于CKD的任何阶段都会影响母亲和围生儿的结局。妊娠前肾功能恶化是不良妊娠结局的风险因素，其影响包括早产、低出生体重、先兆子痫等[11]。不良妊娠相关结局的风险从早期CKD阶段增加，孕妇妊娠和围生期并发症的发生率随着CKD分期严重程度而增加[29]。有报道婴儿损失率与CKD分期密切相关：在CKD 1、2和3～4期分别为19%、23%和45%[13]。事实上，即使在CKD 1期，剖宫产率、早产和新生儿重症监护率也高于正常水平，而严重的先兆子痫与晚期CKD阶段相关[19]，故CKD 3～5期患者怀孕十分具有挑战性。

另外妊娠期蛋白尿恶化是不良妊娠结局的危险因素。研究发现母亲围生期死亡率随着蛋白尿量的增加而增加[32]。伴随蛋白尿，血浆白蛋白减少，高血压和血栓形成状态增加，血栓、肺水肿和胎盘早剥等并发症增加。血浆蛋白减少会导致血管内容量减少和血管内皮功能障碍，减少子宫胎盘流动，引起胎盘灌注不良，缺氧状态和氧化应激增加，导致剖宫产、早产、胎儿生长受限和围生期死亡[1]，并且较低的母体血浆蛋白水平会诱导胎儿生长受损。研究发现妊娠初期蛋白尿水平与随后的妊娠并发症和胎儿结局密切相关，尿中排泄的蛋白质的量与婴儿的体重线性相关，蛋白尿也被推测与先兆子痫发生相关。另有报道妊娠期间的蛋白尿是不良妊娠结局的预测因子，蛋白尿＞1 g/d的患者，无论肾小球滤过率如何，均表现出妊娠高血压和低出生体重儿等结果[8]。一项回顾性研究显示肾活检组织学严重性、尿蛋白排泄和肾功能与IgA肾病患者叠加先兆子痫有关[33]。

因高血压在CKD中常见，不稳定的肾病病情导致不受控制的高血压对母胎结局具有重大影响，故众多IgA肾病患者需在妊娠期进行抗高血压治疗，即使孕前血压正常。妊娠期高血压疾病包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期以及慢性高血压，其严重影响母婴健康，是孕产妇和围生儿发病和死亡的主要原因之一。有研究报道了孕前血压与产科结果之间的关系，显示高血压是围生期死亡的危险因素[11]。

众多研究表明IgA肾病易导致不良母胎结局，但有Meta分析提示与狼疮性肾炎或糖尿病肾病患者相比，IgA肾病患者的不良妊娠事件风险相对较低[11]。

4 妊娠合并IgA肾病的管理

IgA肾病患者如果肾小球滤过率＞70ml/（min·1.73m2），妊娠前血压正常，则肾功能不会受到影响，可以进行正常的妊娠。但为确保肾功能没有进一步恶化，IgA肾病患者需选择合适的妊娠时机，建议妊娠前至少2年需要符合以下条件：（1）肾脏疾病病情稳定；（2）蛋白尿＜1 g/d；（3）没有使用抗高血压药物时血压＜140/90 mmHg[3]。

IgA肾病的主要治疗有肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂、皮质类固醇激素、非甾体类免疫抑制剂、抗血小板药、扁桃体切除术和激素冲击疗法等[34]。IgA肾病的最佳治疗仍需探索，但激素可降低肾病进展的风险。一般认为激素可以用于蛋白尿＞1 g/d，组织学严重性评分较高和肾小球滤过率较低的患者[3]。而关于其他免疫抑制剂治疗效果是有争议的，除了那些肾功能快速恶化的新月体IgA肾病患者，IgA肾病患者通常不建议使用免疫抑制剂。针对妊娠，建议肾活检提示肾病处于活动期并且组织学严重的CKD 3期患者，在妊娠前尽早接受口服激素和抗血小板药物治疗，若治疗后肾功能恢复则可计划妊娠[3]。在妊娠的妇女中，激素剂量应降至＜15 mg/d。还有一些患者选择使用扁桃体切除术和激素冲击疗法，有研究显示在分娩5年后，没有观察到肾功能显著恶化[3]。

控制IgA肾病患者妊娠期蛋白尿是十分必要的。尽管血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体抑制剂被KDIGO指南推荐为控制尿蛋白的基础药物，已被广泛用于IgA肾病患者的治疗。但由于致畸性风险增加，妊娠期间禁止使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂。对此，要重视干预措施对妊娠结局的影响，对蛋白尿患者进行最佳血压控制或激素治疗以期降低肾病活动度而减少蛋白尿[9]。越来越多的证据支持CKD患者选择低蛋白饮食，减少肾单位工作量，具有控制蛋白尿和超滤的潜在优势[20]。

为预防病情进展或器官衰竭，患者血压应控制＜140/90 mmHg。妊娠期间血压会有波动，应密切随访并调整药物剂量[35]。妊娠期中能使用的降压药物包括甲基多巴、硝苯地平、拉贝洛尔和利尿剂等[36]。因血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂有致畸风险，在孕前应停止使用[37]。

综上所述，IgA肾病作为全球最常见的原发性肾小球疾病，因其发病高峰期与女性育龄期有高度重合而使妊娠合并IgA肾病多见。在妊娠过程中，两者相互作用，对肾病进展及母胎结局产生影响。妇产科及肾病科医师应充分告知这些患者可能存在的肾病进展及不良母胎结局的风险，并建议IgA肾病患者孕前咨询和严格随访。