局灶性肌张力障碍的感觉障碍研究进展

陈 博综述，陈立杰审校

局灶性肌张力障碍(focal dystonia，FDT)是肌张力障碍中的常见类型，包括颈部肌张力障碍(cervical dystonia，CD)、眼睑痉挛(blepharospasm，BSP)、手部肌张力障碍(focal hand dystonia，FHD)、口下颌肌张力障碍(oromandibular dystonia，OMD)及痉挛性发声障碍(spasmodic dysphonia，SD)等，在运动障碍性疾病中的发病率仅次于帕金森病和特发性震颤，具有高致残率。FDT的发病机制目前尚未定论，多认为涉及皮质、丘脑、基底节、小脑等多个区域[1～3]。尽管FDT的典型特征为运动症状，但部分患者还会存在一系列非运动症状(non-motor symptoms，NMS)，可涉及感觉、精神心理、认知、睡眠等多个方面。其中感觉症状在FDT患者中广泛存在，大量研究已表明FDT患者感觉系统受损，感觉信息处理过程发生改变，这些变化可进而影响患者的运动功能，不仅显著降低患者的生活质量，同时增加了个人及社会负担。本文回顾了FDT中与感觉障碍相关的研究，综述如下。

1 临床表现

FDT虽然以运动障碍为主要特征，但临床上部分患者也存在感觉症状，且根据FDT的类型表现出不同形式，如疼痛、嗅觉减退、干眼、畏光等，可在运动症状之前或与运动症状同时出现。FDT的另外一种特殊的感觉现象被称为感觉诡计，患者可通过轻触等方式短暂减轻患者的运动症状。

1.1 疼痛

疼痛是FDT患者中最常见且严重影响生活质量的非运动症状之一，与其他非运动症状相比更容易受到患者自身的关注。意大利的一项研究发现55.7%的CD患者出现颈部疼痛，另外一项对38个国家共1071例CD患者的症状评估也显示66%的CD患者存在疼痛症状。疼痛多出现在运动症状累及的部位，即患者的颈部及肩部，可扩散到背部上方，有些也会向上累及至头部，向下达同侧上肢，其中头痛多为枕部疼痛，颞部、额部及眶后区亦可受累[4～6]。BSP患者中疼痛的发生率较CD稍低，主要表现为畏光疼痛，部分还可出现除眼睑外其他部位的疼痛。有研究报道38%的FHD患者中存在前臂的疼痛；近一半的口下颌肌张力障碍患者诉下颌疼痛；而部分喉肌张力障碍患者也会感到咽喉部疼痛[7，8]。震颤和睡眠质量是影响FDT患者疼痛的重要因素。震颤的存在可能会加重疼痛，睡眠障碍在加重疼痛的同时疼痛也进一步损害患者的睡眠质量，从而形成恶性循环[5，8]。

1.2 嗅觉减退

有关FDT患者嗅觉障碍的研究较少，但近期的两项研究均发现CD患者嗅觉减退的发生率明显高于健康对照组，主要表现为嗅觉阈值的升高，但对于气味的辨别能力是否受损仍存在争议[9，10]。基于静息态的功能核磁共振(fMRI)发现CD患者的岛叶与其他脑区功能连接降低，而岛叶接受包括嗅觉在内的感觉信息传入，此种异常可能影响感觉信息的整合[11]。除CD患者外，一些由于GNAL基因突变而表现为颈部肌张力障碍的患者也可以出现嗅觉减退。人体的GNAL基因编码鸟嘌呤核苷酸结合蛋白Gα(olf)，而该蛋白在纹状体和小脑Purkinje细胞中高度表达且参与嗅觉的传导[12]。然而GNAL基因突变是导致肌张力障碍的罕见原因，研究中50%的患者有嗅觉减退并不能试图用此解释。

1.3 眼部不适

在BSP患者中，有近71%的患者诉眼部症状，且大多于痉挛发作之前出现[13]。对100例中国BSP患者的研究显示，患者常首先就诊于眼科，且初诊时只有10%的BSP患者能被正确诊断，易被误诊为干眼症、结膜炎/角膜炎、重症肌无力等[14，15]。BSP患者的泪膜不稳定，泪膜破裂时间缩短，泪液的产生、分布、引流异常，且对光的敏感度增高，常有双目干涩、畏光疼痛症状，有时也可伴有烧灼感、砂砾感等[13～15]。此外，BSP患者的瞳孔在中间视觉状态下的收缩速度和最大收缩速度与患者的畏光等级呈正相关，提示瞳孔光反射可能与伴有畏光疼痛症状的BSP的病理生理相关，需要进一步的研究来揭示BSP、瞳孔光反射、畏光之间的联系[16]。

1.4 感觉诡计

感觉诡计(sensory trick，ST)是指通过对疾病累及或邻近身体部位进行轻触等动作，可以短暂减轻姿势异常以及不自主运动的严重程度。ST被认为是FDT的经典临床特征，最常见于CD患者，也可出现在其他类型的FDT中[17]。中国的一项研究对60例CD及60例BSP患者进行调查，其中58例CD患者(96.7%)通过触摸后颈使运动症状得到改善，而51例BSP患者(85%)通过手指触摸脸颊的动作使眼睑痉挛症状得到缓解[3]。由于患者对ST的自我发现能力以及ST表现出的效能不完全相同，CD患者比FHD患者更能自我察觉到ST现象的存在[18]。有研究试图将ST标准化对肌张力障碍与非肌张力障碍性上肢震颤患者进行比较，发现在肌张力障碍患者中ST的出现频率可能比临床观察到的更为普遍，而在非肌张力障碍患者中并未出现ST，提示有效的ST可协助识别FHD与非肌张力障碍的上肢震颤[19]。

绝大多数患者的ST需要特定的感觉输入模式，如果输入模式出现偏差，表现出的有效性和预期收益可显著下降。典型的动作包括对颈部、面颊、下颌、枕骨等部位的轻轻触碰，但也有患者甚至在想象执行该操作时仍一定程度上改善了症状。研究发现与无ST现象的CD患者相比，伴有ST的CD患者使用肉毒杆菌毒素治疗的主观效果较好，因此ST的存在可以被认为是患者对肉毒杆菌毒素治疗反应的积极预测因素[20]。但与改善症状的ST相反，少数FDT患者还可表现出负性感觉诡计，即在接受额外的某种感觉传入时症状反而出现加重。在一组CD患者的测试中，12.8%的患者表现出由轻触颈部和枕部诱发的负性感觉诡计，且通常在仰卧位时出现。有关负性感觉诡计的发生机制尚不清楚，但部分研究者认为其与ST涉及到的感觉运动整合异常并不相同[21]。

2 感觉信息异常处理过程及相关机制

FDT患者的某些特定感觉功能受损，如时间及空间辨别能力、痛觉、本体感觉等，但通常除伤害觉外反映到临床上的表现都较为隐匿，患者不能自我察觉，需要特殊的仪器检测才能发现。目前提出的FDT病理生理模型认为皮质、基底神经节、小脑等多个区域之间相互交流汇成了一张网络，FDT的临床表现可能与网络中某个节点的改变相关，如感觉运动整合(sensory-motor integration)作为整合感觉信息继而辅助运动执行的过程，被认为与FDT密切相关[22]。

2.1 触觉信息

感觉信息的精准处理对人体的感知、行为等各个方面都至关重要。研究者提出体感时间辨别阈值(somatosensory temporal discrimination threshold，STDT)的概念，即可区分同一身体部位两个连续触觉刺激的最短时间间隔。多个研究发现FDT患者的STDT较健康对照组升高，时间辨别能力下降，提示机体处理触觉信息的敏锐度受损，而这种触觉处理缺陷甚至可以出现在CD患者未受肌张力障碍影响的一级亲属当中，所占比例可达50%[22～24]。报道称FDT患者时间辨别能力的异常与神经网络中抑制性中间神经元功能的缺失相关，这些神经元包括上丘，基底神经节和初级躯体感觉皮质等[2，24]。此外在双手指尖上测试患者对触觉刺激的空间分辨能力，发现FDT患者的空间辨别能力也有受损，刺激定位异常，触觉感受野扩大[22，25]。

2.2 痛觉信息

过去认为肌张力障碍的疼痛是由于肌肉持续收缩引起的长时间的感觉传入，使中枢对伤害性刺激的处理发生改变或因肌肉持续收缩导致缺血所致。然而临床观察到无论肌肉是否持续收缩，或是不受运动障碍影响的肌肉都可出现疼痛，表明疼痛不能完全由肌肉的过度收缩来解释[4，26]。研究通过热诱发电位、CO2激光诱发电位和激光疼痛等级等多种途径对FDT患者的痛觉信息进行测试，证明CD、BSP患者与健康对照组的激光疼痛等级以及起源于前扣带回和岛叶的N2 / P2激光诱发电位的波幅均无统计学上的差异，提示了痛觉的上行通路不存在过度的活跃和敏化[27]。而在内源性疼痛调节下行抑制系统中，存在一种以“疼痛抑制疼痛”的激活方式，即用一种伤害性刺激激活疼痛的下行抑制系统，从而使伴随的另一种刺激引起的疼痛被抑制。这种现象最初在动物的实验中发现，被称为弥漫性伤害抑制性控制，后用条件性疼痛调节(conditioned pain modulation，CPM)表示人体中的相同现象。研究发现与健康对照组相比无论CD患者是否患有临床疼痛均存在CPM的缺陷，且CPM的异常与疼痛强度之间没有相关性，说明CPM功能障碍可能在患者的临床疼痛前就已出现，反映了CD患者疼痛下行抑制通路的受损[28]。

2.3 本体感觉信息

本体感觉受损可直接影响人体正常姿势的维持和运动幅度。为测试CD患者本体感觉的敏锐度，受试者在无视觉信息输入的状态下头部被动移位到一定位置，之后将受试者的头部移回中间位置，嘱其尽可能准确地重现相同的头部位置，即主动的关节位置匹配过程。同样的方式适用于CD患者腕关节本体感觉的测试，通过关节运动的匹配，测定匹配位置与目标位置的绝对误差进行敏锐度的评估。结果表明与健康对照组相比，在头部和腕部的位置匹配过程中，CD患者皆表现出本体感觉敏锐度的下降，此外基于被动关节位移的腕部位置辨别觉也同样出现异常。但两者不同的是，主动关节位置匹配的误差在接受肉毒杆菌毒素治疗后可减轻甚至消失，而被动腕部位置觉辨别阈值并不受肉毒杆菌毒素的影响[4，29]。已有研究证明不仅在CD患者中，痉挛性发声障碍患者及FHD患者亦存在本体感觉的损害[30，31]。

2.4 感觉运动整合

感觉信息的输入缺失或错误可损害运动控制，影响运动的正常执行，神经影像学研究、神经电生理研究及患者的临床表现皆提示了FDT存在感觉运动整合的异常，被认为是FDT重要的病理生理学机制[22，30]。静息态fMRI显示SD患者的感觉运动网络以及额顶网络的功能连接异常，BSP和CD患者的感觉运动网络区域与基底节的功能连接下降，且CD患者中央前回、小脑的局部一致性(ReHo)增加，额叶的ReHo值下降。而感觉运动整合的过程需要多个结构网络参与，任何相关脑区的功能连接异常都可以破坏运动环路、影响运动输出，在FDT的发病机制中起重要作用[11，32～35]。CD患者在主动关节位置匹配运动的准备阶段中β波去同步明显减少，皮质过度活跃，也提示了在此期间进行的感觉运动整合出现异常，继而可能导致运动输出的改变[4]。此外研究者们还认为ST是通过为大脑提供额外的感觉信息输入，使运动环路中的异常门控接近正常化，纠正了患者的感觉运动整合及运动传出[18，20]。

3 治 疗

肉毒杆菌毒素(botulinum toxin，BTX)注射和口服药物是治疗FDT的主要方法，近年来也有人提出物理疗法、神经调节技术等新型治疗方法。但BTX注射依旧是治疗FDT的首选，已有大量研究评价了BTX注射对FDT患者运动症状及非运动症状的疗效。

3.1 BTX治疗

多个研究表明使用BTX局部注射治疗FDT可显著改善患者的运动症状和非运动症状，且患者的疼痛症状可在运动症状改善之前即有明显缓解，生活质量得到明显提高，具有较高的安全性与有效性[36，37]。尽管是将BTX局部注入FDT患者受肌张力障碍影响的肌肉，但BTX可能会导致大脑网络，尤其是感觉运动网络区域及基底神经节的活动向正常脑功能转变，而结构性核磁共振也显示BTX治疗后额叶皮质连通性发生改变，提示BTX可能对感觉运动整合产生影响[26，34]。BSP患者最常用的治疗方法依旧为BTX，因BSP患者的眼部症状对局部治疗有一定抵抗，使用滴眼液等常规眼科治疗通常无效或疗效轻微，而BTX治疗不仅可以改善运动症状，明显缓解痉挛，同时减轻了患者双眼干涩、畏光的程度以及其他非运动症状[14]。

3.2 其他治疗

BTX治疗可有效改善FDT患者的疼痛等非运动症状，尤其是与口服镇痛药物合用时可达到令人满意的止痛效果，也可加入物理疗法进行辅助治疗，以改善FDT患者的生活质量。BSP患者对光的敏感性较健康受试者高，可通过佩戴FL-41有色镜片从而减轻BSP患者的畏光症状、眨眼频率、痉挛程度等，无创且经济费用小[38]。而FHD患者扩大的触觉感受野在经过一定的感觉训练后也可有所改善[22，25]。使用肌肉拉伸或按摩等疗法对CD患者进行物理治疗被认为是药物疗效不够理想时的潜在辅助方法。

一些外科手术方式也可以部分改善患者的感觉障碍，有研究使用重复经颅磁刺激对FDT患者进行治疗，术后1 m、3 m及6 m患者的疼痛症状均有明显改善[39]。同样脑深部电刺激术也可减轻药物难治性CD患者的运动症状和疼痛程度，考虑与改变痛觉信息输入后的中枢处理过程有关[40，41]。但由于研究的样本均较小，有关FDT的手术治疗对改善感觉障碍的作用仍需更多研究去证实。

FDT的发生机制和其感觉障碍的相关机制十分复杂，目前仍不完全清楚，研究者们提出了大量假设，并需要更多的试验去进行验证。一般来说，FDT患者感觉症状较为隐匿，难以引起患者及其家属的关注，未能很好控制，严重影响患者的生活质量，并加重家庭和社会的负担。临床医生需对患者进行系统评估，制定合适的治疗策略，以减轻患者痛苦、提高患者生活质量。