以自主神经症状首发的抗CASPR2抗体脑炎1例报告

苗 冉，寇 程，伍文清

接触蛋白相关蛋白-2(contactin associated protein-like 2，CASPR2)是轴突蛋白 IV 超家族的一种细胞黏附分子[1]，广泛分布于中枢神经和周围神经系统，受累时可表现为多种症状，如莫旺综合征[2]、神经性肌强直[3]、小脑性共济失调[4]、边缘性脑炎[5]、自身免疫性帕金森综合征[6]、神经性疼痛[7]等。临床相对少见，对免疫抑制治疗效果好。该患者以自主神经起病，症状逐渐演变，出现多系统受累。

1 临床资料

患者，男，59岁。主因“发作性头晕、大汗5 m，加重伴言语不利1 w”于2016年5月23日入我科，既往高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸、颈动脉硬化病史。症状表现为发作时面色苍白、大汗及头晕，伴有言语不利、吐字不清，持续约2～5 s完全缓解，每天发作7～8次，发作时曾测血压160/100 mmHg。入院神经系统查体阴性。入院考虑“短暂性脑缺血发作?癫痫？嗜铬细胞瘤？”电解质检查提示低钾血症(血钾最低为2.8 mmol/L)，脑电图未见明显异常，动态心电图：窦性心律，偶发房性早搏，短阵房性心动过速，偶发室性早搏，头部核磁提示“左侧基底节区及右侧丘脑陈旧性腔梗灶”，腹部核磁提示“左侧肾上腺小结节状强化灶，腺瘤可能”。给予患者拜阿司匹林、瑞舒伐他汀、改善循环、补钾等治疗，上述症状无好转，每天发作约10余次，发作时大汗、面色苍白、血压增高、低钾血症，结合左侧肾上腺结节状强化灶，建议患者泌尿外科就诊明确肾上腺占位性质。后于2016年6月17日就诊于外院泌尿外科，长程脑电图提示边缘状态脑电图，未见癫痫波，头部核磁提示多发腔隙性脑梗死，血清去甲肾上腺素升高超过两倍，诊断“左肾上腺偶发瘤”，给予甲磺酸多沙唑嗪治疗，患者拒绝手术，出院后未规律服用药物，上述症状发作较前明显减少。2017年1月7日患者因“发作性记忆力丧失伴言语不清1 d”第二次就诊于我科。表现为不认识熟悉的人，言语不清，不能回忆发作时的事情。入院查体：计算力下降，100-7=？，双髂以下音叉震动觉减退，左侧巴氏征可疑，右侧巴氏征阴性，余神经系统检查正常。复查血钾3.41 mmol/L，动态心电图：窦性心律，偶发房性早搏，头部核磁基本同前，脑电图未见异常，给予拜阿司匹林、他汀及改善循环治疗后，症状完全缓解，2017年1月17日出院。2017年1月24日患者出现2次意识丧失，于2017年2月6日就诊于外院住院，诊断为“晕厥原因未明 短暂性脑缺血发作可能性大”，筛查①高血压、低血钾方面：均未发现异常。②肾上腺占位方面：除外原发性醛固酮增多症、Cushing综合征、嗜铬细胞瘤等。患者2017年8月24日因“发作性四肢抽搐伴意识丧失5 h”第三次就诊于我科，入院查体：双下肢腱反射减低至消失，双侧Rossolimo征、左侧双划征(+)、右侧双划征可疑(+)，双髂以下音叉震动觉减低至消失，余神经系统查体正常。患者自发病以来出现记忆力减退，夜间睡眠差、易醒，排尿分叉、嘀嗒，便秘、2～3 d/次，1 y内体重下降约7.5 kg 。入院后肿瘤系列正常，头部核磁提示“左侧半卵圆中心、双侧基底节区及右侧丘脑多发腔梗灶”，脑电图提示双侧额极、额、左侧前、中、后颞区课件较多低幅尖波、尖慢波发放，韦氏记忆量表68分，多导睡眠图：符合重度阻塞型睡眠呼吸暂停综合征。动态心电图；窦性心律，偶发房性早搏，偶发室性早搏，双上下肢神经传导速度检查：右正中神经运动传导潜伏期、波幅正常，传导速度减慢；双胫神经末端运动传导潜伏期正常，波幅下降；双胫神经、腓肠神经感觉传导波幅正常，传导速度减慢；F波检查正常。自主神经功能检查：交感神经功能检查：双上肢波幅降低，副交感神经检查：未见异常。腰穿压力185 mmH20，白细胞5个/ul，蛋白44.3 mg/dl(参考范围8～43 mg/dl)、糖及氯化物正常，血CASPR2抗体阳性1∶320，脑脊液1∶100，血及脑脊液富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)阴性，诊断为抗CASPR2抗体脑炎。胸部CT未发现胸腺瘤。给予患者甲强龙500 mg QD冲击序贯减量至80 mgQD口服，之后每周减5 mg。患者激素治疗后未再出现癫痫发作，于2018年3月15日停用激素，复查脑电图正常，头部核磁较前无变化，复查腰穿，血抗CASPR2抗体1∶100，脑脊液1∶32，建议患者口服环磷酰胺，患者拒绝，出院后长期服用左乙拉西坦，未再出现心慌、大汗感及癫痫发作，遗留记忆力减退。

2 讨 论

CASPR2广泛分布于中枢神经系统及外周神经系统，其临床表现多种多样，据van Sonderen[8]统计显示，其症状发生率依次为：边缘性脑炎42%、莫旺综合征29%、外周神经兴奋性增高13%、小脑症状8%。不同于既往的文献报道，本例患者首先以自主神经症状起病，表现为大汗、排尿异常、便秘，动态心电图提示心律失常，考虑存在支配汗腺、泌尿系统、消化系统及心脏的自主神经受累，多汗及血清中去甲肾上腺素增高均考虑为交感神经兴奋性增高。这与该研究中自主神经症状受累依次表现为多汗、心动过速、尿储留、便秘相符。言语不利sunwoo[9]认为是额叶症状，但未解释具体原因。晕厥原因考虑为心源性晕厥。发病8 m后患者出现遗忘、发病13 m后出现明确的痫性发作等边缘性脑炎症状。患者出现的双下肢音叉震动觉减退及腱反射减低推测与周围神经或脊髓后根神经元受累有关，不同于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)及a-氨基-3-羟基-5-甲基 -4-异嗯唑丙酸受体(AMPAR)抗体引起目标受体内化，CASPR2抗体破坏CASPR2与接触蛋白-2结合，从而干扰电压门控钾通道(VGKG)在近结节区聚集，从而影响周围神经及脊髓后根神经元兴奋性。但该患者未出现经典的周围神经兴奋性增高症状如肌肉颤搐、肌肉痉挛或束颤[10]，与文献报道以吉兰-巴雷综合征起病的抗CASPR2受体阳性患者症状类似[11～13]，均出现双下肢腱反射消失，腰穿蛋白增高、白细胞正常。但未行肌电图检查，故无法确定是否存在亚临床的周围神经兴奋性增高。患者症状逐渐演变的原因考虑与抗体水平相关，抗体在100～400pmmol/L之间时多表现为外周神经症状及莫旺综合征，抗体水平高于400 pmmol/L多见于中枢神经系统症状的患者[14]。一项研究将人CASPR2抗体注入小鼠[15]，发现在小鼠中枢神经系统中，抗体增高程度依次为丘脑、皮质、海马，小脑抗体水平无明显变化，与该患者该中枢神经系统症状演变：首先表现为言语不利、失眠，随后出现记忆力减退相符。Sunwoo共报道了5例亚裔抗CASPR2抗体脑炎患者，其中4例出现癫痫发作，所有接受免疫治疗的4例患者均有显著性差异改进。有3例(75%)患者未再出现癫痫发作。在两例患者中，单独使用抗癫痫药物进行初始治疗未能控制癫痫发作，仅在免疫治疗后才能获得，提示抗CASPR2抗体脑炎患者癫痫发作对于免疫治疗有良好的获益，该患者经激素治疗后未再出现痫性发作，且复查脑电图未发现癫痫波也支持这一观点。该患者存在的睡眠障碍也为CASPR2脑炎一个非常突出的症状，国外报道其发生率在57%，国内研究失眠多发生在莫旺综合征患者中[16]，CASPR2在中枢神经系统多分布在海马、小脑、蓝斑核、中缝核、丘脑，而严重失眠是由于蓝斑核、中缝核、丘脑功能损伤所致，这也是CASPR2脑炎失眠的生理基础。本病可合并胸腺瘤[17]及桥本甲状腺炎[18]，并可见低钠血症[19]及低钾血症，该患者长期存在低钾血症，但胸部CT未发现胸腺瘤。本病患者脑脊液可无异常，非边缘性脑炎为主要表现的患者头部核磁也多无异常。治疗上，目前一线药物为糖皮质激素、免疫球蛋白及血浆置换，二线药物为环磷酰胺及利妥昔单抗、麦考酚酸酯等。该患者单独使用激素治疗后，拒绝使用二线免疫药物(环磷酰胺)，复查腰椎穿刺，血及脑脊液中仍存在滴度，但未出现临床复发。