经颅近红外光治疗广泛性焦虑障碍患者的应用

王慧聪，宋鹏辉，刘江红综述，王玉平审校

广泛性焦虑障碍(Generalized Anxiety Disorder，GAD)是临床常见的焦虑障碍，以面对各种事件和场景表现出过度的、难以控制的担心和焦虑为特征，常常有乏力，肌肉紧张，疼痛，失眠等躯体症状[1]。GAD 在普通人群中的终身患病率高达5.7%，平均发病年龄为 30 岁，女性患者是男性患者的2倍[2]。多数患者同时合并有一种以上的精神障碍，尤其是抑郁和失眠[3]。GAD 会呈现出慢性病程，可严重影响患者的生存质量，患者常因病不能胜任学习工作，给个人、家庭、社会造成沉重的经济负担[4]。

导致 GAD 发生、发展的确切机制目前尚不清楚。多项功能核磁共振研究显示，GAD 患者可能存在情绪处理环路的功能失调，包括前额叶与前扣带回的异常激活[5]，以及背外侧前额叶与杏仁体的功能连接减弱等[6]。由于前额皮质区域的激活不足，导致情绪调节任务期间自上而下控制系统的缺陷，出现情绪调节功能紊乱[5]。临床上GAD的治疗仍以药物治疗为主，并辅以心理疏导。药物治疗可伴随明显副作用，如失眠、口干、便秘、血压增高、体重增加、性功能障碍等[7]。一项研究指出，仅有20%～25%的 GAD 患者临床症状能通过药物治疗得到长期的缓解[8]。因此，研究人员亟需探索更为安全、有效、绿色、低副作用的治疗方法。神经调控治疗凭借在有效性、可耐受性和安全性上具有的显著优势逐步进入大众的视野，希望成为治疗广泛性焦虑障碍的又一大利器。经颅磁刺激治疗广泛性焦虑有效性好[9]，但是存在噪声干扰大，机器笨重不便携，缺乏大样本研究对照等缺点。而应用经颅直流电刺激治疗广泛性焦虑的有效性仍待提高，尚未证实其长期有效性，亦存在样本量有限，研究结果可能存在偏差的缺点[10]。

新型神经调控治疗技术——经颅近红外光(Transcranial near-infrared stimulation，tNIRS)是一种在人脑的特定部位给予近红外光刺激的技术，其原理是应用近红外光无衰减地通过颅骨作用于脑组织，通过线粒体细胞色素C氧化酶(Cytochrome-c-oxidase，CCO)促进ATP能量生成，从而调节脑功能状态[11]。tNIRS是一种无创的神经调控技术，具有安全、无创、副作用小、操作简单等优点。经颅近红外光技术的光生物调节作用因其在许多神经和心理疾病中的治疗潜力而备受关注，未来或将应用于一系列比如抑郁障碍、痴呆、认知障碍等神经心理疾病的科学研究和临床治疗中，虽然目前已知的治疗应用案例较少，国内外研究尚未见到对tNIRS治疗单纯广泛性焦虑患者的疗效研究，所以结合tNIRS治疗抑郁伴随焦虑障碍患者的近年研究进展进行分析。

1 作用机制

TNIRS是一种在大脑的特定部位给予刺激的光治疗应用技术，其确切机制尚未完全明了，目前大多数研究认为经颅近红外光有光生物调节作用(photobiomodulation，PBM)，又称“低水平光治疗”或“低水平激光治疗”(low lever laser therapy，LLLT)，可引起生物应答，从而改善焦虑情绪[12]。在动物模型中，近红外光辐射可以非侵入性地向细胞色素C氧化酶输送能量，并通过刺激这种关键的线粒体呼吸链酶(复合物iv，电子转移链)导致三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)产量增加[13]。

研究表明GAD患者存在局部或广泛的脑代谢减低和线粒体功能障碍[14～16]，对线粒体障碍患者的认知功能和心理健康的研究表明，焦虑抑郁患者中存在的线粒体功能障碍可能是其致病因素[14]。Mitofusin-2 过度表达可调节线粒体和中棘神经元(medium spiny neurons，MSN)的结构和功能，从而调节焦虑抑郁样行为[17]。光生物调节作用激活细胞色素C氧化酶，可引起线粒体产物ATP、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、蛋白质和核糖核酸(RNA)的扩增，增加线粒体呼吸，增加ATP合成，缓解焦虑抑郁症状[18]。

GAD患者的异常情绪调节中存在前额叶的代谢减低和前额叶的局部血流异常[19]。通过测量脑血容量中氧合血红蛋白浓度([oxy-Hb])和脱氧血红蛋白浓度([deoxy-Hb])得出，焦虑症状的严重程度和左侧前额叶功能有关，焦虑较重的患者左侧前额叶脑血流量较低[20]。近红外光的PBM也可能是由CCO的NO合成和释放产生的局部血管舒张引起的脑血流增加，以及氧的解离影响神经元病变[21]，tNIRs可以提高额叶皮质耗氧量和代谢能力[22]。研究发现近红外光不仅能快速上调CCO的表达，而且可使脑血流(与差异血红蛋白成比例)和血容量(与总血红蛋白成比例)和血氧合(与氧合血红蛋白成比例)增加。尤其近红外光刺激后，对CCO和氧合血红蛋白的作用至少可以持续5 min以上[23]。

GAD患者在完成情绪调节任务(如再评估和抑制)时，前额叶和前扣带回皮质的激活率较低[24]。与健康人相比，GAD患者大脑皮质在前额叶区域[特别是背外侧前额叶(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)]和边缘区域(如脑岛)之间的联系较少[25]。正常人PFC和ACC抑制杏仁核的激活，在情绪调节任务中起自上而下调节恐惧回路的作用。GAD的情绪调节障碍可能是情绪调节过程中DLPFC区域激活不足的结果，导致情绪调节任务期间自上而下控制系统的缺陷[26]。DLPFC低激活与功能损害之间的关系表明，情绪调节过程中DLPFC激活不足可能是从焦虑到焦虑障碍的关键转变[24]。之前的研究已经证实820 nm近红外光刺激可以激活大脑皮质，并具有持续效应[27]。我们的研究发现820nm tNIRs刺激左侧前额叶可以改善焦虑症状，推测是因为tNIRS兴奋左侧DLPFC，DLPFC的激活可增强GAD患者前额叶和边缘区的自上而下调节，促进情绪调节神经环路，从而改善GAD患者的焦虑症状，改变与情绪相关的认知过程和决策。

另一些研究表明，近红外光可抑制细胞内促炎因子的产生，减轻炎性反应和氧化应激[28]。还可以刺激神经元生成，刺激神经生长因子介导的突起的生长，也可能对轴突保护有积极的意义[29]。

总之，经颅近红外光可以参与神经系统的生物调节过程，可以通过线粒体细胞氧化酶学说、改善脑代谢和局部血流异常、激活皮质调节神经环路、抗氧化抗凋亡抗炎作用等机制，有可能成为GAD的有效治疗方法。

2 治疗参数

2.1 刺激靶点 神经影像学研究发现广泛性焦虑障碍患者的左前额叶背外侧皮质活动减弱而右前额叶背外侧皮质活动过度。利用NIRS测量[oxyHb]证实[30]，焦虑障碍患者大脑皮质功能异常，多数结果显示前额叶及相邻颞叶功能低下，尤其是左侧背外侧前额叶大脑皮质兴奋性降低[31，32]。因此，tNIRs治疗焦虑障碍患者时可以把光源放置在左侧背外侧前额叶。类似的，Fredric Schiffer对10例重度抑郁焦虑患者的研究中，使用tNIRs刺激患者F3/F4，每次照射面积为2.5cm2[33]。Paolo Cassano对21例重度抑郁患者的近红外治疗则是采用了照射面积为28.7*2 cm2的大面积近红外光照射仪同时作用在双侧的背外侧前额叶皮质[34]。Seth G. Disner也将近红外光照射仪对准了患者的左额和右额，单次照射面积为13.6 cm2，结果发现右额抗抑郁效果更好一点[35]。Caldieraro在对一位重度抑郁合并焦虑的76岁奶奶近红外光治疗的31 m中，使用28.7 cm2的近红外光光源尝试了F3，F4和FPZ靶点，结果表明在刺激FPZ时的治疗效果最显著[36]。

2.2 刺激波长 近红外光穿越大脑的最佳波长为812～846 nm，穿过前额叶有2%～3%的渗透率[37]。810 nm波长左右的近红外光最适合穿透活组织，因为三大组织(血红蛋白、黑色素和水)对这个波长的光的吸收最少。此外，这种波长可被线粒体有效地吸收，线粒体被认为是光生物测量的生物学效应。课题组已证明820 nm近红外光刺激正常人运动皮质能提高其兴奋性，推测820 nm近红外光刺激大脑皮质能够促进神经元能量代谢，起到兴奋大脑皮质的作用。目前已知的大部分研究都采用了820 nm左右的近红外光光源，国外学者也有采用1064 nm的近红外光来对抑郁较重的患者进行刺激治疗[35]。

2.3 刺激强度 目前tNIRs用于治疗广泛性焦虑障碍患者的刺激强度未有统一标准[33～36]。刺激功率大都为250mW/cm2左右，刺激功率不同、刺激面积不同则刺激时长不同。为了保证安全，国家对单次近红外光连续照射能量有明确规定[38]。

2.4 疗程 目前tNIRs用于治疗广泛性焦虑障碍患者的疗程未有统一标准。Fredric Schiffer的研究仅治疗一次，时长为4min即有效果[33]。Paolo Cassano的实验每次照射20～30 min，一周两次，连续治疗8 w。他也对4例患者进行过每次2 min，一周两次，连续治疗3 w的实验[34]。Seth G. Disner的实验方法为每次照射4 min，两天后照射一次共治疗2次，在治疗前和2 w后进行量表评估[35]。Caldieraro在持续的31 m中采用了两种方法，或者每次30 min，每天一次，或着每次25 min，每周两次[36]。

3 有效性研究

国外研究对tNIRs治疗抑郁合并焦虑障碍患者的临床疗效给予肯定。Fredric Schiffer等对10个抑郁障碍合并焦虑患者进行试验治疗表明tNIRs能显著提高心理量表评分[33]。HAMA均值在治疗后2 w显著降低，比治疗前减少了63.1%，7/10患者治疗后即刻HAMA分值比治疗前减少50%以上。6/10的患者HAMD分值治疗后即刻比治疗前减少50%以上，治疗后2 w时平均HAMD显著降低13.20。Caldieraro的患者在接受tNIRs治疗31 m中，在9 m里耐受性良好，并且持续改善症状，焦虑量表ASQ总分下降50%，抑郁也有明显缓解[36]。Paolo Cassano的结果表示5/10(50%)患者的HAMD17治疗后比治疗前减少50%以上[34]。

4 安全性研究

TNIRs的安全性和可耐受性被临床研究证实，目前尚未有研究表明存在长期副作用[34～36]，没有患者抱怨头痛或其他身体不适，也没有人退出研究。研究耐受性较好，无不良事件导致研究停止，只有1例受试者(#9)由于易怒的情绪而需要调整剂量[34]。文献证实近红外光对人体安全性良好，免疫组化评估证实无细胞毒性[39]。

5 问题与展望

综上所述，经颅近红外光在广泛性焦虑障碍患者的治疗方面具有潜在的临床价值，可以更快更好的改善患者的症状，减少副作用，提高患者的依从性。而既往tNIRs治疗仅应用于焦虑合并抑郁障碍的研究中，并且基本都是小样本的研究，迫切需要多中心、大样本的随机双盲对照研究来探索最优化的刺激参数，来达到更好的治疗效果。