功能磁共振成像技术在失眠障碍伴焦虑中的应用

张亚男，汤 琪，孙晴晴，于洁洋综述，王 赞审校

失眠是临床常见的睡眠问题之一，长期失眠不仅会降低生活质量、影响社会功能，还会引发一系列躯体和精神疾病，严重影响人们的身心健康[1]。失眠患者往往伴有明显的焦虑，失眠与焦虑存在共同的病理生理机制且易“共病”[2]。因此，准确诊断和治疗失眠障碍伴焦虑需要进一步了解它们之间的复杂关系。目前功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)作为一种无创性的神经成像手段，在研究大脑功能结构及自发脑电活动方面取得成功[3]，其不仅可显示活动的位置，而且可以探测脑内区域之间的相互作用，其作为一种无创无损伤且具有较高空间分辨率的成像技术已被用于研究睡眠及情绪的中枢机制。本文就功能磁共振成像技术在失眠障碍伴焦虑中的应用研究进展综述如下。

1 fMRI成像原理

fMRI是一种基于血氧水平依赖(Blood Oxygenation Level Dependent, BOLD)的成像方法，故也称为血氧水平依赖功能磁共振成像(BOLD-fMRl)，它是一种通过非侵入性的手段来检测大脑活动的技术，可以检测脑区发生神经活动时血氧和血流的变化，并通过测量血流、血氧和氧消耗的关系来间接反映神经活动。氧和血红蛋白为反磁性物质，对质子驰豫无影响，去氧血红蛋白为顺磁性物质，会引起血管周围的磁场不均匀使血管内水分子磁共振信号发生散相，从而导致横向磁化弛豫时间(T2)缩短效应，T2加权像信号减低，组织的磁共振信号随即减低，且其信号减低的程度随去氧血红蛋白含量的增加而增加[4]。当局部脑组织在执行特定任务或处于静息状态时，某些功能脑区神经元会产生活动，神经元兴奋性增高，局部血流量显著增加，同时相应脑组织的血氧含量也增加，但耗氧量增加并不明显，综合效应是氧合血红蛋白含量增加而去氧血红蛋白含量相对减低，所以在磁共振的信号强度上，神经活动区要高于非活动区，这就是BOLD-fMRI的成像原理。

Bold-fMRI 包括任务态和静息态(rs-fMRI)两种模式。rs-fMRI是一项基于静息态功能网络研究的功能磁共振技术，通过磁共振功能成像来探索人类神经系统，较任务态fMRI简便，目前较常用。

2 rs-fMRI分析方法

rs-fMRI的分析方法包括局部脑活动分析和功能连接分析。局部脑活动分析法包括低频振幅[5](Amplitude of Low Frequency Fluctuation，ALFF)分析法和局部一致性[6](Regional Homogeneity, ReHo)分析法。ALFF通过对全脑体素信号强度的时间序列经傅立叶变换，转换所得即为频域功率谱，其曲线以下的面积可反应BOLD信号能量，再对BOLD信号能量进行开方可得出BOLD信号的振荡幅度，从而反应局部脑区神经元自发性活动强度[5]。ReHo分析法认为某一功能性脑区在特定情况下的体素有较高的一致性。通过计算每个体素与相邻体素时间序列上的一致性，得出肯德尔和谐系数，从而间接反应局部脑区神经元活动的同步程度。

功能连接分析法有基于种子相关分析法即感兴趣区(Region of Interest, ROI)分析和独立成分分析法(Independent Component Analysis，ICA)[7]。在种子相关分析法中，我们能够选择一个种子或ROI，并研究该种子区域与整个大脑其他所有体素的线性相关性，从而产生一个基于种子的功能连接图。该技术简单且较直观[8]。ICA利用数学算法将信号从全脑体素分解为空间和时间的独立成分，有助于有效提取不同的rs-fMRI网络。ICA是一种基于盲源分离算法的数据驱动方法[9]。除了基于种子的分析外，ICA还研究大脑中不同网络的多个体素间的相互作用。

3 失眠障碍伴焦虑的rs-fMRI表现

失眠主要表现为睡眠起始困难、睡眠维持困难及早醒，同时伴有日间功能损害。失眠患者中焦虑障碍的患病率占20%～30%，失眠是焦虑障碍的独立危险因素，反之亦然[10,11]。Harper等报道失眠的发病机制可能与觉醒系统、情绪调节系统和认知系统密切相关[12]，这为应用fMRI研究失眠与焦虑的神经病理学机制提供了基础。

3.1 失眠障碍伴焦虑的局部脑活动分析

ALFF可显示BOLD信号振荡的绝对强度，准确反映静息状态下自发性神经元活动的变化特点，具有较高信度[13]。Zhou等[14]发现ALFF在慢性失眠患者的中央后回/顶下小叶增高，且与睡眠质量降低及焦虑增高有关，中央后回/顶下小叶过度活跃可能是失眠伴焦虑的重要原因。Meng等[15]的研究结果显示失眠障碍患者的双侧海马、海马旁回、右侧壳核及前岛叶皮质的动态ALFF增加，右侧壳核动态ALFF增加与失眠患者焦虑自评量表得分呈正相关。此外，Chao等[16]发现失眠障碍会损害内侧前额叶皮质功能，ALFF值降低，内侧前额叶皮质在睡眠与情绪中起重要作用。

ReHo为目前广泛使用的rs-fMRI分析方法，其根据肯德尔和谐系数一致性来评估某一体素与其邻近体素时间序列的一致性和相似性[17]。Wang等[18]发现失眠患者左侧岛叶，右侧前扣带回皮质、中央前回、左侧楔前叶ReHo增高，右侧扣带回皮质中部、左侧梭状回ReHo降低。左侧岛叶ReHo增高与焦虑自评量表评分呈显著正相关，右侧扣带回皮质中部ReHo减低与焦虑自评量表及抑郁自评量表评分呈显著正相关，而Dai等[17]发现慢性失眠患者双侧前扣带回皮质、左颞叶(主要为梭状回)、前额叶皮质及小脑ReHo值降低，且扣带回ReHo值与汉密尔顿焦虑量表得分呈显著负相关。虽然上述研究结果不同，但均提示失眠患者的扣带回可能存在脑功能改变，其可能与焦虑情绪相关，提示扣带回在失眠伴焦虑中的重要作用。此外，越来越多证据表明小脑受累可能产生情绪障碍。小脑通过丘脑形成前反馈环路，通过脑桥形成后反馈环路，与广泛的皮质和皮质下区域连接，参与情绪调节[19～21]。慢性失眠患者小脑前叶ReHo降低，提示夜间睡眠紊乱可能对小脑产生有害影响，提示小脑与慢性失眠患者负面情绪之间存在潜在联系。

3.2 失伴障碍伴焦虑的功能连接分析

目前rs-fMRI功能连接分析主要采用基于种子的分析方法，选取ROI，计算其与全脑的功能连接。

3.2.1 杏仁核 相关研究表明额叶边缘神经网路在睡眠与情绪相互作用中起重要作用，包括内侧前额叶皮质、杏仁核和前扣带回皮质[22]。杏仁核作为情绪环路的中枢，连接内侧前额叶皮质与前扣带回皮质，参与情绪调节。rs-fMRI显示失眠患者的情感网络连接存在异常，杏仁核与广泛分布的皮质和皮质下区域之间的功能连接降低[23]，其可能为失眠患者情绪障碍的机制之一。此外，观察到杏仁核与感觉运动区的功能连接增强，其与匹兹堡睡眠质量指数总分相关[24]。同时杏仁核与运动前区的功能连接增强，其反映失眠患者对威胁的高反应性[25]。Edward F等[26]发现失眠患者左侧杏仁核和前扣带回皮质关键情绪调节区的功能连接介于健康睡眠者和广泛焦虑障碍患者之间，表明失眠患者在焦虑情绪处理方面控制力下降，易于发生焦虑障碍。

3.2.2 纹状体 纹状体是奖赏系统的中心区域，它与多个皮质及皮质下区域连接，构成闭合环路，对广泛的情感和认知功能起重要作用[27]。这一独特的特征使纹状体成为研究失眠神经机制的重要切入点。睡眠剥夺患者在接受奖励刺激时表现出腹侧纹状体和内侧前额叶皮质激活增加[28]。在失眠症患者中，研究人员观察到，在执行功能期间，左侧尾状核激活减弱，这是由于来自投射的内侧前额叶皮质区域的输入减弱所致[29]。根据超唤醒理论，睡眠剥夺与感觉和皮质的超兴奋性有关[30]。此外，初步证据表明失眠患者默认模式网络(default mode network，DMN)与纹状体间存在功能连接紊乱。DMN的功能破坏可用于评估失眠的严重程度，DMN与执行任务时受试者的焦虑程度成正相关[31]。

3.2.3 岛叶 岛叶是情绪环路中的重要区域，是焦虑的重要生理标志[32]，与情绪表达相关[33]。相关研究发现失眠患者左侧岛叶的功能连接增加，包括右侧前扣带回皮质、双侧丘脑、右背外侧额上回和左侧楔前叶，左侧颞中回和右侧梭状回的功能连接减少。部分区域功能连接异常与焦虑自评量表相关。

3.2.4 海马 Leerssen等[34]的一项关于rs-fMRI研究对失眠患者海马和其他大脑区域之间的连接进行研究。以海马为种子区进行功能连接分析，发现双侧海马与左侧额中回功能连接增强，其与主观失眠严重程度增加、主观睡眠效率降低、总睡眠时间缩短以及睡眠中清醒时间增加有关，其结果可能表明失眠患者认知、记忆与情绪调节障碍有关，说明情感及认知障碍在失眠过程中起重要作用[35]。此外，岛叶在显著网络内的功能连接中起重要作用，失眠患者显著网络内岛叶功能连接增加，且与负面情绪有关[36]。Koenigs等也提出了岛叶功能受损与睡眠紊乱之间的密切关系[37]。

3.3 脑电图联合fMRI

目前脑电图联合fMRI已在睡眠研究中广泛应用，其可在时间和空间上实现对脑组织的多模观察，更好的了解神经调节机制。BOLD-fMRI通常在脑电图功率变化数秒之前发生。失眠患者在清醒和睡眠时都表现出高觉醒度[38]，α振幅增高和α衰减可以解释兴奋性增强[38]。Kay等的研究发现在非快速眼球运动睡眠期间，主-客观睡眠差异的失眠患者在岛叶和左前扣带回皮质的葡萄糖代谢方面存在差异[40]。 这一发现与过度兴奋的假设相符，有助于我们对睡眠相关的神经机制的理解，同时也能更好的理解睡眠障碍与焦虑的关系。

4 小 结

睡眠对促进健康有着至关重要的作用，失眠障碍与焦虑互相影响。目前应用rs-fMRI技术研究极大地提高了我们对失眠障碍及焦虑的认识，为失眠障碍伴焦虑的发病机制提供了客观、科学的影像学支持，有助于实现对失眠障碍及焦虑精准、个体化的治疗，从而促进睡眠医学发展。