帕金森病自主神经功能障碍研究进展

闫琳琳，伊新艳，赵文婷综述，张 璇审校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种好发于中老年人的第二大神经系统退行性疾病[1]，典型的病理改变为黑质致密部(SNc)多巴胺能神经元的丢失和含有Lewy小体的α-synuclein(α-SYN)的异常积聚，细胞凋亡和自噬都参与了这一过程[2，3]。临床上除了静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍等运动症状外自主神经功能障碍是其最常见的非运动症状[1]。过去大家一致认为自主神经功能障碍是PD的晚期症状[4]，近年来有研究发现自主神经功能障碍甚至可能发生在PD的早期[5]。这与Braak的假说一致[6]，他曾提出可以将PD的病理过程(根据Lewy小体出现先后顺序)分为6期：1、2期主要累及嗅核前部、迷走神经背侧运动核、蓝斑、中缝核团等继而发生嗅觉减退、便秘、自主神经功能失调；3、4期累及黑质开始出现运动症状；5、6期累及边缘系统、新皮质等产生一系列神经精神症状。因此对自主神经功能障碍检测可能有助于PD早期诊断以及识别高危人群，提高患者生活质量，改善预后[5]。自主神经功能障碍可以涉及到多个器官系统紊乱，常见症状包括胃肠功能紊乱、泌尿生殖功能障碍、体温调节异常、心血管失调等，现我们就自主神经功能障碍的流行病学、病理学、临床表现、治疗等方面做一简要综述，为今后的基础和临床研究提供一个完整的、有前景的图景[7]。

1 自主神经功能障碍流行病学

根据近几年公布的流行病学调查资料显示PD自主神经功能障碍的患病率在50%～70%之间[8，9]，不仅严重影响患者的生活质量，同时也给照料者造成巨大的经济负担[10]。胃肠功能紊乱是自主神经功能障碍中最常见的症状，临床表现包括流涎、吞咽困难、胃轻瘫、便秘、小肠细菌过度增长等，发病率约为93.8%，其中88.9%可以早于PD的运动症状出现[7]，而且有研究表明，胃肠功能紊乱的严重程度与PD病情的严重程度密切相关[11]。泌尿生殖系统功能障碍在PD中很常见，Li-MeiZhang等[12]研究91例PD患者，通过记录排尿次数，B超检查残余尿，结果泌尿系统功能障碍的发生率是55%，其中夜尿49.5%，尿频47.3%，尿急11%，排尿困难11%，尿失禁3.3%。无论是男性还是女性生殖功能障碍发生率都比较高，男性勃起功能障碍(ED)、早泄、性高潮困难和性欲下降的患病率为44%～79%，女性性欲下降的发生率为46.9%～70%，达到性高潮的难度为75.0%[13]。直立性低血压(OH)是心血管系统中最常见的症状[14]，Bae等[15]研究测量了45例PD患者发现18例(40%)有直立性低血压(OH)。症状性OH如头晕、头昏、视力模糊、乏力等不太常见，易发生在老年患者和疾病晚期，并且随着年龄的增长而增加[16，17]。一项纵向心血管研究发现[18]65岁至69岁的患者中，症状性OH的患病率为14.8%，而85岁或85岁以上的患者患病率增加到26%。另有Swinn等[19]问卷调查了PD患者的排汗情况，发现体温调节异常发生率为64%。

2 自主神经功能障碍病理学

了解自主神经功能障碍的病理学可能是确定PD新的治疗靶点和改善临床疗效的关键[20]，近年来已成为PD前沿研究的前沿领域[7]。

自主神经元的破坏、丢失和a-突触核蛋白组成的Lewy小体在中脑多巴胺能神经元之外异常积累被认为是PD自主神经功能障碍的病理学基础[21]。胃肠功能障碍的原因尚不清楚，迷走神经背侧运动核和肠道神经系统包括肌间神经丛和粘膜下神经丛在肠道自主神经控制中起重要作用，它们发生的的神经元丢失和α-突触核蛋白的丰富表达可发生在PD的早期，这可能解释了为什么便秘等胃肠道紊乱也可能比运动功能的改变更早发生；体位性低血压是心脏交感神经(去甲肾上腺素能和肾上腺素能)功能障碍的一个标志，此外人们发现1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶(MPTP)可导致心脏摄取125I-间碘苯基胍(MIBG)减少，MIBG是一种去甲肾上腺素的生理类似物，因此MPTP降低心脏去甲肾上腺素转运体的活性，降低去甲肾上腺素的循环和组织水平会引起体位性低血压；排尿调节依赖于骶髓节段的自主神经弧，但脑桥排尿中心有助于调节排尿；下丘脑、小脑、额叶皮质和基底神经节有助于储存功能，功能障碍时会出现尿频、尿储留等[22]PD患者的下丘脑有Lewy小体的沉积，下丘脑体温调节通过交感胆碱能来介导，功能障碍时会表现为出汗异常增多或减少[23]。

3 自主神经功能障碍临床表现及其治疗

自主神经功能障碍可发生在PD的各个阶段，是PD最常见的和致残性高的非运动症状，目前临床医生对其关注度不高，缺乏对自主神经功能障碍的有效治疗，这将会大大增加PD的发病率[24]。下面我们将针对自主神经功能障碍的临床表现与治疗做一简要总结，为今后的医疗提供一些启示。

3.1 消化系统

(1)流涎：即过度流口水，它主要反映了PD患者的吞咽障碍[16]。Cheng等[25]研究发现甲磺酸二氢麦角碱(一种选择性α-肾上腺素能阻滞剂)可以阻断α肾上腺素能受体来减少唾液分泌，还可以激活多巴胺能受体，来减轻PD患者的唾液潴留，不良反应轻微。Ruiz-Roca等[26，27]报道肉毒杆菌毒素可以抑制唾液腺乙酰胆碱的释放从而阻断唾液产生，但是作用时间有限，需要反复注射。Postma等[28]分析28例PD患者，发现唾液腺放射疗法是一种安全有效的长期治疗方法，但可能会使唾液粘度增加。Thomsen等[29]发现局部使用抗胆碱能药物如舌下含化阿托品不能改善PD患者的流涎。此外一些非药物治疗对流涎也是有帮助的，嚼口香糖或硬糖果可以提高唾液吞咽率，减少唾液分泌[26]。

(2)吞咽困难：发生在PD相对较晚的阶段，它暗示着疾病的进展与恶化[16]。罗替戈汀贴剂和高频重复经颅磁刺激对于改善PD患者的吞咽障碍都有着良好的效果，左旋多巴主要是用来改善PD的运动障碍的，对于吞咽困难的疗效目前尚不确定，有待进一步研究[7]。

(3)胃轻瘫：即延迟的胃排空会出现反复恶心、呕吐、早期饱腹感和疼痛感[16]，可导致左旋多巴的不稳定吸收，从而引起运动波动，严重影响患者生活质量[30]。多潘立酮是一种外周多巴胺受体阻滞剂，可增强PD患者的上消化道运动和胃排空；枸橼酸莫沙必利是一种选择性5-HT4受体激动剂，可以改善肠道频率，促进消化；尼扎替丁是一种选择性组胺H2受体拮抗剂和拟胆碱药，可缩短PD患者的胃排空时间；有研究报道A型肉毒毒素可以减轻PD患者几个月的胃轻瘫症状[7]。

(4)便秘：经常发生在PD的运动前阶段，它已被纳入MDS的诊断标准，可以用来预测PD[31]。研究报道[32]每日排便次数少于一次的男性患PD的风险比每日排便次数两次或两次以上的男性高出四倍，女性患者结果不一致。治疗上通常建议PD患者增加纤维和水的摄入以及体力活动，另外可以通过一些药物缓解症状如聚乙二醇(PEG)、鲁比前列酮、莫沙必利等，益生菌和益生元纤维可以改善PD患者的粪便黏稠度和肠道习惯[7，26]。

(5)小肠细菌过度增长综合征(SIBO)：是PD非运动功能谱的重要组成部分，症状包括早期饱腹感、恶心、胀气[33]。降低肠道细菌含量和产气量是治疗SIBO的两个目标。传统治疗方法是抗生素，然而临床上很少使用，疗效尚不确定。益生菌是治疗SIBO的潜在选择，可以改善一般人群的SIBO和便秘症状，但是其临床价值尚未评估，需要进一步研究[7]。

3.2 泌尿生殖系统

(1)尿路症状：可以分为储存期症状如尿频、夜尿症(每晚至少一次睡眠受到干扰)、尿急和尿失禁和排尿期症状如排尿延迟、尿流不畅或延长、尿流细、尿储留等[34]。治疗原则是减轻症状，较少并发症。储存期治疗：抗毒蕈碱药物包括氧丁酸、托特罗定、索利非那星、达利非那星、铁索特罗定和三氯化铁等对抗毒蕈碱M3受体，防止逼尿肌收缩，降低膀胱内存储压力，减轻尿路存储症状[24]。排尿期治疗：α-肾上腺素受体阻滞剂通过松弛前列腺、尿道和膀胱颈的平滑肌来减少排尿期膀胱流出道阻力，但需要注意的是α-肾上腺受体阻滞剂可能加重或导致PD患者体位性低血压[34]。

(2)性功能障碍：包括性功能亢进如性成瘾、强迫性行为和购买色情服务等反常行为以及性功能减退如性欲减退、低自尊等，这在很大程度上降低了夫妻双方的生活质量。对于强迫行为，重要的是尽早发现并识别发生该症状的原因，可以通过心理咨询定向的解决问题，及时有效的治疗以避免家庭内出现相当大的紧张情绪。对于性功能减退者应重新评估治疗计划，在可能的情况下停止使用可能加重性功能障碍的药物，如非那雄胺、β受体阻滞剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等。虽然现有证据仍然不足，但MDS-EBM已确定西地那非(一种磷酸二酯酶5型抑制剂)在临床上有用，可增加阴茎海绵体的血流量，因此有助于勃起及其维持[13，26]。

3.3 心血管系统

体位性低血压(OH)主要是由于各器官，特别是大脑的血流量减少，血压低于大脑自我调节范围，脑灌注不足引起的体位性眩晕、视觉障碍(模糊、变色、白斑、灰斑等)、短暂的认知障碍和意识丧失，这些症状的严重程度与头高位倾斜时血压的下降程度有关[17]。几乎所有的多巴胺药物都能诱导或触发体位性低血压，但即使没有这些药物，OH也可能因为疾病进展累及自主神经系统而发生[35]。目前OH的研究很少，治疗上具有严峻的挑战性，原则上主要以减轻症状、减少跌倒、晕厥等并发症、提高生活质量为主。非药物治疗：首先要减少或停止使用一切有降压作用的药物，减少抗帕金森药物虽然会降低OH的风险但是可能会加重PD其他的症状，因此要因人而异，同时兼顾这两方面。其次患者可以通过穿弹力袜加压来减轻下肢静脉淤血，促进静脉回流，增加心输出量，升高血压。另外增加水和盐的摄入量，也有助于增加血容量以维持立位血压。药物治疗：(1)屈昔多巴是一种去甲肾上腺素的前体药物，可在多巴脱羧酶的作用下转化为去甲肾上腺素，促进血管收缩改善直立性低血压。(2)育亨宾可以增加交感神经活性，促进交感神经释放去甲肾上腺素，维持直立性血压。(3)米多君是一种α1肾上腺素受体激动剂，直接收缩动静脉血管，从而维持站立位血压，但也显著增加了卧位高血压的风险。(4)氟氢可的松是一种盐皮质激素，通过促进肾脏对钠的重吸收来扩大血浆容量使直立下的血压持续升高[17]。

3.4 体温调节异常

包括出汗过多或过少，多汗症通常是局部的，多位于上半身如头、面、颈和胸部，少汗症更经常发生在下半身[19]。治疗原则是对症处理，避免一切与热暴露有关的活动[26]，具体治疗方案尚不明确，未来还需要更多研究探索。

4 结语

综上所述，自主神经功能障碍无论是对PD的早期诊断还是晚期预后都有着重要意义。然而仍有许多问题尚未解决，比如导致自主神经功能障碍的发病机制到底是什么？伴有自主神经功能障碍的PD患者与不伴有的患者治疗方案、剂量等有哪些区别？这些在今后PD研究中还需要继续探索。另外治疗方面虽然已经取得了一些进展，但是临床试验仍然有限，寻找有效和安全的治疗方面我们还有很长的路要走。