阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与血管性认知障碍关系的研究进展

郎 莹，蒋晓江，许志强，刘雅贞综述，刘 娟审校

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一种慢性睡眠呼吸疾病，主要表现为睡眠期间因部分或完全上呼吸道狭窄或阻塞导致间歇性缺氧、睡眠结构紊乱、日间嗜睡等。该病临床常见，患病率较高，且随着年龄的增加而增加。随着我国老龄化日益严重，OSAS受累人群逐渐增加，已成为了一个重要的公共卫生问题。OSAS可导致心血管、内分泌、代谢、神经等多个系统及器官功能受损，于神经系统方面可引起卒中、头痛、癫痫、认知障碍等多种表现[1]。近年来，关于OSAS对认知功能的影响已有诸多文献报道，但多数研究关注于对阿尔茨海默病的影响，而血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是目前痴呆的第二大原因，且是唯一可早期干预的认知功能障碍类型。因此早期干预其可能影响因素具有更重要意义。本文就OSAS与VCI的相关研究阐述如下。

1 VCI与OSAS的关系

VCI是指由脑血管病危险因素(如高血压、糖尿病、高血脂等)、显性(如脑梗死和脑出血等)或非显性脑血管病(如白质疏松和慢性脑缺血等)引起的从轻度认知功能损害到痴呆的一大类综合征。VCI常由脑血管事件引起，约占认知功能障碍的25%。研究表明，动脉硬化性血管阻塞引起的脑灌注不足是老年人最常见的主要认知障碍形式[2]。患者除了表现为脑组织结构性损害引起的神经功能缺损外，还可表现为认知功能障碍。

OSAS是临床常见的睡眠呼吸疾病，指在每夜7 h睡眠过程中，反复出现呼吸暂停和低通气次数30次以上，或平均每小时呼吸暂停和低通气次数5次以上，临床表现为打鼾，并伴有呼吸暂停，严重者可憋醒，此外还可出现睡眠行为障碍，如夜间恐惧感、周期性肢体抽动等，晨起常感头痛、头昏、疲乏、困倦等不适。OSAS患者夜间反复出现呼吸暂停及低通气，导致慢性间歇性缺氧、二氧化碳潴留，氧化应激及全身炎性反应增强，交感神经活动增加，从而引起心脑血管、神经认知、代谢功能等紊乱[3]。既往多项研究已表明OSAS是高血压、冠心病、糖尿病、心律失常、脑卒中等心脑血管疾病的独立危险因素。研究表明，OSAS会使卒中风险增加两倍，其中可能涉及血管性因素的参与。而卒中后患者的睡眠呼吸紊乱发病率也较高，约50%～70%的卒中患者可能存在睡眠呼吸暂停。卒中后的脑损伤(特别是脑干损伤)或其他共病导致的睡眠-觉醒和呼吸调节机制受损与OSAS的发生有关[4]。OSAS与卒中及相关因素相互作用相互影响，进一步加重脑功能损伤，导致认知功能障碍。

2 OSAS发生VCI的临床表现

OSAS可影响包括注意力、警觉性、执行功能、视觉空间、结构功能、记忆力、处理速度和精神运动能力等几乎所有认知领域。但不同研究中受累的认知域和程度有所差异。多数研究观察到OSAS患者执行功能和注意力的损害，而记忆和语言能力受损相对不常见及轻微[5]。一项研究表明，患者的基本语言、记忆、视觉空间感知能力没有受到影响，而警觉性、执行功能受到中到重度损害。Martin 等研究发现，OSAS与注意力轻度下降有关，未发现其对执行功能及记忆的影响[6]。一项脑小血管病相关认知障碍的研究表明，OSAS表现为早期执行功能障碍，而情景记忆、延迟记忆损害、精神运动速度下降不明显[7]。Tulek等的研究指出，OSAS患者的执行功能障碍依赖于注意力缺陷[8]。

由此可见，OSAS对患者不同认知域的影响各项研究存在不一致，且各项受损认知域间可能相互影响，原因可能为研究方法不同，选取的研究对象不同以及神经心理测试解释的复杂性。

3 OSAS患者VCI的评估

目前对OSAS患者VCI的评估仍缺乏特异性手段，主要是综合运用神经心理量表、神经电生理检查、影像学检查、生物标志物等。常用神经心理量表有蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、简易智能精神状态检查量表(MiniMental Status Exam，MMSE)等。神经电生理检查中事件相关电位(Event-Related Potential，ERP)可反映认知过程中大脑的神经电生理变化。ERP中应用最广泛的是P300电位，它反映了从刺激到大脑认知加工所需的时间，已被公认为评估认知功能的重要指标。Gelir的研究表明OSAS患者P300振幅下降与警惕性下降有关[9]。此外，影像学检查可提供OSAS患者VCI的病变证据，病变的部位、数量、体积、脑白质改变程度、血管情况等，反映脑的结构及功能性损害。其中，MRI是首选神经成像技术。Macey等利用MRI基于体素的形态计量学(Voxel-Based Morphometry，VBM)方法表明，与认知功能相关的脑区，如皮质、海马、额叶、颞叶、扣带回等可见明显萎缩及灰质丢失[10]。Canessa等研究分析发现，海马、尾状核和额叶灰质密度的变化与情景记忆、注意力、执行功能之间存在正向关系。部分研究探索了OSAS与脑小血管疾病的神经影像学特征的相关性，MRI可早期识别白质高信号、腔隙性脑梗塞、脑微出血等表现。研究表明白质高信号与情景记忆、语义记忆和工作记忆有关[11]。OSAS越严重，该类影像学表现越明显。核磁共振波谱分析是一种敏感的、非侵入性的技术，可以评估和监测目标脑区的生化改变，定量大脑代谢物，直观反映认知功能脑区的相关代谢变化，如N-乙酰天冬氨酸(NAA)等。多数研究表明，NAA浓度降低与神经元丢失有关，从而引起认知功能障碍。据报道，认知功能测试和核磁共振成像结果在言语记忆和信息处理方面，以及言语记忆和执行功能方面也有关联。18-FDG PET初步研究发现OSAS患者的右侧运动前和扣带前皮质区的葡萄糖代谢减少，SPECT 99m-TcHMPAO初步研究发现颞顶和顶叶区域的灌注减少[12]。此外，生物标志物方面也有助于对OSAS患者VCI的评估。研究表明，皮质醇是认知功能障碍的重要预测因子，其对海马糖皮质激素受体的作用会影响睡眠时记忆的形成，高水平皮质醇损害陈述性记忆，与海马及大脑皮质萎缩有关[13]。近年研究表明，作为蛋白水解酶的基质金属蛋白酶可视为慢性间歇性缺氧的重要标志物，表征OSAS及低氧血症严重程度，并预示心脑血管疾病、认知功能障碍等并发症[14]。

4 OSAS患者VCI的危险因素和发病机制

4.1 危险因素

4.1.1 不可控危险因素 遗传因素方面，研究表明，载脂蛋白E-4等位基因的存在与认知功能下降进展快相关。此外血管紧张素转换酶基因、α-1抗糜蛋白酶基因也与认知功能障碍有关。与家族性脑部小血管疾病相关的基因变异也与OSAS患者卒中后的认知障碍有关，如脑常染色体显性(CADASIL)和隐性(CARASIL)脑动脉病相关的NOTCH3和HTRA1基因[15]。既往研究表明OSAS患者认知功能障碍有年龄依赖性，可能原因在于同样严重程度的年轻患者可能通过更强大的大脑可塑性来补偿夜间缺氧及睡眠剥夺带来的认知损害。男性比女性的认知功能障碍发生率较高，可能与性激素通过对上呼吸道肌肉及通气功能的神经调节对OSAS发病率产生影响有关。此外，OSAS患者的认知功能障碍还与种族有关。另患者原有的认知功能储备也与VCI发生有关。多元回归分析表明，教育水平较低与精神运动效率和记忆力得分较低显著相关，更高的教育水平预示着神经心理测试的分数会更高[16]。

4.1.2 可控危险因素 其它可控的血管性危险因素如肥胖、吸烟、酗酒、糖尿病、高血压、冠心病、甲减等也与OSAS患者发生VCI有关。

4.2 发病机制

4.2.1 间歇性缺氧 慢性间歇性缺氧是OSAS的重要特征。其可导致记忆力、注意力和执行功能障碍等神经心理改变，均与影响认知表现的大脑区域的形态或功能改变相一致。对OSAS患者的影像学研究显示影响认知的关键脑区如海马、额叶、颞叶、小脑、纹状体等区域明显的脑萎缩和灰质丢失，注意力和执行功能障碍可能与海马、额叶区域的灰质体积减少有关。反复的缺氧和再氧合类似于缺血再灌注损伤，使体内发生氧化应激反应，多种表征氧化应激的生物标志物增加，如基质金属蛋白酶、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等，从而破坏细胞稳态，影响了特定脑区神经元和胶质细胞的活性[17]。间歇性缺氧还可引起细胞凋亡，特别是与学习相关的前额叶皮质和海马[18]。此外，低氧血症通过增加外周化学感受器敏感性来激活交感神经系统，交感神经系统活性的增加及与氧化应激和炎症激活之间的相互作用是OSAS血管功能损害、神经认知和代谢功能紊乱的基础[19]。

4.2.2 睡眠结构紊乱 OSAS患者夜间反复出现上气道阻塞，为了恢复咽部通畅，患者从睡眠中反复觉醒，导致睡眠片段化、睡眠结构紊乱、睡眠效率降低、日间嗜睡等表现[20]。睡眠与记忆功能密切相关。OSAS患者夜间反复短暂的微觉醒，导致睡眠碎裂，慢波和快速眼动睡眠减少。研究表明，较高的睡眠效率、较长的快速眼动睡眠时间与较高的联想学习、自由回忆/再认记忆成绩相关，较高的AHI与视觉记忆得分呈负相关。睡眠期间反复的呼吸暂停和低通气导致的睡眠片段化和日间嗜睡主要影响注意力和记忆力。Aloia等还发现睡眠片段化与警觉性关系密切。Naegele等提出“前额叶模型”，认为睡眠中断导致前额叶皮质功能障碍，表现为执行功能下降[21]。

4.2.3 脑血流动力学改变和脑血管损伤 OSAS患者夜间反复低氧血症可引起脑血流动力学改变，影响脑灌注压，低氧继发的氧化应激及炎症反应，可损害脑血管自动调节机制、血管内皮功能，并优先引起小血管病变，引起腔隙性脑梗死、白质变性、微出血等表现。研究发现OSAS患者脑灰质区血流量明显减少，且与患者呼吸暂停的时间及低氧的严重程度相关。OSAS可导致脑血管对化学及机械刺激反应性下降，且其反应性损害程度与低氧的严重程度相关[22]。低氧刺激可通过增加毛细血管长度及血脑屏障转运蛋白GLUT1的表达来引起血脑屏障功能的损害[23]。OSAS通过慢性缺氧和炎症反应导致的红细胞增多，血小板聚集和纤维蛋白原及黏附分子水平增加等引起血液高凝状态，进一步加重脑组织的缺血缺氧。OSAS患者脑血流动力学改变及脑血管损伤，促使脑动脉硬化形成，最终影响认知功能。

4.2.4 神经内分泌紊乱 近年来，OSAS对认知功能损害的研究逐渐关注于各种原因导致的神经递质、神经营养因子及相关活性物质等的代谢异常。使用经颅磁刺激技术评估OSAS患者的胆碱能回路，发现皮质抑制性增强，且神经心理改变，包括记忆力、注意力、执行功能、语言可能与其有关，证实了胆碱能神经传递受损[24]。脑源性神经生长因子(BDNF)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)是重要的神经营养因子，两者分泌减少都可导致记忆力、学习能力下降。研究发现，OSAS患者血清BDNF水平明显降低，且与睡眠结构紊乱、间歇性缺氧及患者的学习、记忆能力下降密切相关[25]。OSAS患者的血清IGF-1水平及MMSE得分显著降低，且二者呈正相关关系[26]。此外，皮质醇、瘦素、高同型半胱氨酸等与OSAS患者的认知功能障碍发病机制有关。

4.2.5 炎症因子改变 研究发现OSAS患者的炎症因子水平增高。荟萃分析发现，OSAS患者血CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和黏附分子等水平升高，其水平升高与认知功能下降间有较高的相关性。CRP是炎症存在和严重程度的可靠和广泛使用的标记物，其水平受到OSAS严重程度的调节，它被认为加速白质高信号的发展[27]。大鼠BCAO动物模型研究也表明，缺血/缺氧状态可通过促进促炎细胞因子的释放和氧化应激而导致认知功能障碍，其机制可能涉及对转录因子NF-κB的激活，从而促进促炎基因的表达，IL-6、TNF-α等炎性因子表达水平增加，破坏血脑屏障，破坏有髓纤维，并损害了受损白质的修复过程，导致脱髓鞘，最终引起认知功能障碍[28]。

5 治 疗

目前对于OSAS患者VCI的治疗，主要在于消除睡眠期发生的上气道阻塞、呼吸暂停、低通气，改善夜间低血氧症、高碳酸血症，减少微觉醒，消除可能的危险因素，从而预防VCI发生，延缓疾病的进展。

5.1 一般治疗 OSAS的一般治疗主要包括减肥、改变体位、戒烟酒、控制血管性疾病相关危险因素等。OSAS诊疗中最基本有效的行为措施是减肥。体位改变对OSAS患者有显著影响，对AHI指数有重要意义。大约56%的OSAS患者有位置依赖性呼吸暂停事件。使用止鼾枕、充气背包、电子位置感应器或“网球背心”等保持侧卧位睡眠是改善OSAS患者症状的重要举措。另外，补充氧疗也可能是OSAS的另一种治疗方法，可改善睡眠期间的平均血氧饱和度，减少与低通气相关的低氧血症。多项证据表明，戒烟酒、控制高血压、糖尿病、高血脂、心血管疾病等血管性疾病危险因素可以预防OSAS患者VCI的发生[29]。

5.2 持续气道正压治疗(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP)治疗 CPAP是目前成年OSAS患者首选的治疗措施。CPAP通过机械压力辅助患者通气，即呼吸时对咽喉部施以正压打开气道，从而消除呼吸暂停，使气道扩张并且防止气道塌陷及狭窄，改善夜间低氧血症和高碳酸血症，减少微觉醒。一项研究表明，经CPAP治疗6 m后患者反应刺激的信息处理和精神运动速度明显提高。研究表明，CPAP可改善患者的睡眠模式，改善日间嗜睡症状，从而影响其警觉性、注意力、执行功能、视觉建构等。应用CPAP治疗可增加海马和额叶脑区的灰质体积，从而改善认知活动[30]。但是CPAP治疗存在不耐受的问题，口干、鼻漏、呼气困难、胃肠胀气、接触性皮炎、幽闭恐惧等是常见的不良反应。注意加热湿化及系统化的教育训练计划有助于提高患者的治疗依从性。

5.3 手术治疗 手术治疗的主要目的旨在减少OSAS患者解剖性上气道阻塞，目前最常用的外科手术是悬雍垂腭咽成形术(UPPP)。它是不能耐受CPAP治疗的重要选择，不仅可以降低AHI，还可改善患者的临床症状[31]。舌根射频消融术可改变患者鼻甲、舌根和腭部阻塞的解剖位置，创伤小，风险低。在一项大型荟萃分析中，在药物治疗失败的患者中，舌下神经刺激(HSN)术可降低AHI和嗜睡评分，提高客观的警觉性水平，并减少睡眠后觉醒时间。但手术仍存在复发问题，治疗效果不稳定，除非有明确的手术指征，治疗仍首要考虑CPAP 治疗。

5.4 药物治疗 药物治疗可作为OSAS患者VCI的辅助治疗方案。美国FDA已批准中枢性兴奋剂莫达非尼与阿莫达非尼用于OSAS的辅助治疗，其可改善患者的日间嗜睡症状，提高患者的注意力、警觉性和记忆力。但该类药物的长期疗效及毒副反应还未完全明确。多项临床研究已观察到胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、石杉碱甲等)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂(美金刚等)、钙通道阻滞剂(尼莫地平等)、银杏叶提取物等药物对患者认知功能的改善。Lal等研究发现，他汀类药物能改善OSAS患者的认知功能。一项小型研究发现舍曲林对患者的执行功能具有有利影响。虽然药物治疗目前仍有诸多问题，但其作为辅助治疗可能有助于改善OSAS患者VCI的临床预后，值得进一步探讨[32]。

5.5 认知功能训练 OSAS患者的VCI主要表现为轻度认知功能障碍，早期积极干预有重要意义。认知功能训练即对患者的认知，如感知觉、空间、注意、记忆、言语、执行处理等能力进行系统训练，以改善患者认知功能的一种方法。特定领域的训练可以提高训练领域的认知表现，如推理、执行功能、注意、加工速度和记忆等。积极参与认知功能训练，可以改善大脑血流量，促进大脑功能重组，改善认知水平[33]。

6 总结

OSAS合并VCI的发病率较高，且随着人口老龄化的日益严重，患者数目显著增加，严重影响日常生活功能。VCI是目前唯一可预防的痴呆类型，对其可能的影响因素早期干预具有重要意义。根据相关认知功能评估手段可以早期识别认知功能障碍，实现早期诊断，但具体发病机制及危险因素等仍未完全阐明，且仍需进一步探索更多有效的治疗方法，提高OSAS发生VCI患者的生存质量。