自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病的研究进展

高 丰综述，刘华坤审校

胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)是一种胞内表达的中间丝蛋白，其在星形细胞的表达极其丰富，并参与多种生物学功能，如血脑屏障的形成与维护、突触功能的调节、细胞形态的维持等[1]。自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病(autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A)是一种近几年新被发现的一种自身免疫介导所产生的GFAP抗体所致的星形细胞疾病。由于该病罕见，对其研究主要是病例报道，到目前为止以美国梅奥诊所对其研究最多，于2016年被其学者首先命名，认为该病是对类固醇激素反应敏感且可治疗的一种主要累及脑膜、脑实质、脊髓和视神经的抗体依赖性星形细胞疾病[2]。GFAP-A是一种全新的疾病，人们对其了解仍不深入，易漏诊及误诊，为提高临床医生对其的认识，本文就本病做一系统综述。

1 病理、病因与发病机制

GFAP-A在被正式命名前的早期研究中[3]，其曾被报道于犬动物模型中，研究将该病概括为肉芽肿性脑膜脑脊髓炎(granulomatous meningoencephalomyelitis，GME)、坏死性脑膜脑炎(necrotizing meningoencephalitis，NME)和坏死性脑白质脑炎(necrotizing leuko-encephalitis，NLE)3种类型。梅奥诊所[2]认为犬类的NME类型与GFAP-A是等同的，NME的脑活检病理显示软脑膜以及实质血管的血管周围但无血管壁受累的淋巴细胞浸润的炎性改变。而后来我国学者[4,5]则认为GME类型可能与GFAP-A更为接近，其病理学与NME有所不同，其表现为T淋巴细胞(CD3+)、B淋巴细胞(CD20)围绕在血管周围聚集，且伴随着浆细胞以及单核巨噬细胞广泛浸润。美国梅奥诊所的研究更倾向于该病为不累及血管壁的组织炎性改变，Iorio报道的1例GFAP-A的脑活检也显示为局部组织炎性改变。而我国的病例更倾向于血管炎性病变。

目前的研究认为其发病的病因主要与肿瘤及感染有关。梅奥诊所学者Fang等[2]报道的16例GFAP-A中有6例合并有恶性肿瘤。此外，国外学者Flanagan等[6]对102例GFAP-A的临床分析发现有34%的病例患有肿瘤，且病例随访发现有高达66%的病例发病两年内发现了肿瘤。我国学者徐辉明等报道的病例研究[7]显示37%(7/19)的患者有前驱感染史，且有个别病例可继发于单纯疱疹病毒感染[4,8]，但其研究仅有1例合并有肿瘤。国内国外的研究有所差异，国内患者是否较多与感染有关，国外患者是否较多合并肿瘤，目前仍无定论，需以后进一步的研究。GFAP为一种胞内蛋白抗原，其相关抗体不能直接进入胞内与之作用，故学者们推测GFAP抗体不具有致病性，但是其可作为该病自身免疫反应过程中的替代标志物[9]。GFAP-A的发病机制目前尚不明确。动物模型[10,11]提示表达GFAP的特异性T细胞可能在其发病中有重要作用，某些特异性T细胞可以直接进入中枢神经系统并由某些因素触发而发生临床表型各异的GFAP相关性自身免疫性疾病。有研究推测[12]对于合并肿瘤的患者，肿瘤可表达GFAP且其发病过程中的T细胞活化在外周发生，而感染也可能是重要因素，在炎症反应中细胞因子的释放及炎性细胞的聚集可能触发激活特异性T细胞介导的免疫反应而致病。

2 临床表现

本病大多发生于中老年人，约10%发生于儿童，中位发病年龄在44～50岁，男女发病率大致相似(女性略多于男性)，其起病方式通常是急性或亚急性，极少数可慢性起病[5,6,12]。GFAP-A的病变累及部位较广，病变范围大小各异，故其临床表现呈高度异质性，约40%患者早期可有发热咳嗽、头痛、咽痛。此病最主要表现为脑膜及脑实质、脊髓受累的相关临床综合征。脑膜及脑实质受累可表现为头痛、运动障碍(肢体震颤、肌肉阵挛)、视物模糊、痫性发作等症状。脊髓受累可表现为肢体无力、麻木以及其他感觉异常、共济失调、自主神经功能障碍、周围神经病、极后区综合征(反复的恶心、呕吐)等症状。55%的患者脑膜及脑实质同时受累，40%的患者脑膜及脊髓同时受累，仅有5%的患者单纯脊髓受累[12～14]。

3 辅助检查

3.1 脑脊液检查 (1)常规检查：腰椎穿刺测压一般正常，部分患者可有轻度升高,可能因脊髓水肿所致；90%的患者细胞数轻度升高，且升高持续时间一般可长达数月，多在50×106/L以上，平均数约为80×106/L，以淋巴细胞为主；80%的患者蛋白质含量轻到中度升高，严重者可在1 g/L以上；糖和氯化物多数正常[2,5,6,12,13]。(2)GFAP抗体检测：GFAP抗体在血清及脑脊液中均可检出，但脑脊液的GFAP抗体特异度及敏感度均显著高于血清[4,7,15]，且已有研究提出单纯血清抗体阳性可能无法诊断为自免性星形细胞疾病[12,13]，目前多采用细胞转染法(cell-based assay，CBA)或组织转染法(tissue-based assay，TBA)两种方法检测[5]。脑脊液的抗体滴度可能是判断预后的重要指标，有研究发现经治疗后的患者脑脊液的抗体水平下降甚至转阴[15]。

3.2 影像学检查 该病可累及脑和(或)脊髓，可以分别单独受累，也可以同时受累，核磁的诊断价值远远高于CT，可显示病变部位及病变特征，应作为首选检查。(1)头部核磁：头部核磁平扫几乎可累及颅内所有部位，甚至可累及颅骨，常见表现为相关部位呈长T1、长T2信号改变，DWI多正常，病变占位效应不明显，特征性表现为MRI增强扫描可见与侧脑室垂直的放射状呈线样的血管周围强化影穿过脑白质区，也有个别病例可见从四脑室周围向小脑方向的放射性强化[2]，此特征性表现可出现在约50%的患者中，治疗后强化可消失[5,6,8,12]。(2)脊髓核磁：病灶最常见于胸段，其次为颈段，但较少单纯颈段受累，腰段基本不受累，近期国内学者报道了1例包括腰段在内的全脊髓节段均受累的病例[16]，病变常同时累及3个或3个以上脊髓节段，类似于脊髓炎的长T1、长T2核磁表现，但显影相对模糊，极少伴有脊髓肿胀，其特征性表现为MRI增强扫描可见中央管线样强化，有时可见点状强化，也有少数病例可出现软脊膜强化[6～8]。

4 诊断及鉴别诊断

迄今为止，由于人们对此病仍了解较少，故有关其诊断尚无统一标准。由于其临床表现及体征无特异性，很难根据客观病史和临床体征而考虑此病，如果患者符合上述影像学表现，尤其是存在上述核磁特征性表现的患者，又不能用其他疾病解释且对糖皮质激素治疗敏感的情况下可以考虑此病，确诊需进一步的腰穿检查来检查脑脊液GFAP抗体的存在。此病临床、影像甚至病理上无明显特异性，与其相似的病种极多，主要是与免疫相关性疾病、感染性疾病、肿瘤性疾病相鉴别，其中以视神经脊髓炎谱系疾病与多抗体阳性重叠综合征最难与其鉴别。Flanagan等学者[6]的研究发现竟有40%的患者在血清或脑脊液中检测出GFAP抗体的同时可检测出其他抗体，如NMDAR抗体、AQP4抗体、MOG抗体等。我国学者的研究[17]发现约33.33%的患者合并其他抗体，其中包括AQP4抗体(16.67%)、NMDAR抗体(6.67%)、MOG抗体(3.33%)、其他无法分类抗体(10%)。目前对于脑脊液呈GFAP抗体阳性，但同时又符合视神经脊髓炎谱系疾病或其他自身免疫性疾病的诊断的患者的诊断无统一划分，这是今后需亟待解决的问题。

5 治疗与预后

目前尚无统一的治疗方案，由于对其研究病例数少，其治疗目前无循证医学证据支持，临床上多采取针对自身免疫性疾病的经验性治疗，包括急性发作期治疗、缓解期治疗。多数患者具有良好预后，但有部分患者对治疗反应差，可能会遗留程度不等的功能障碍，有些患者甚至死亡[8,12]。(1)急性期治疗：包括大剂量糖皮质激素冲击疗法、静脉注射大剂量免疫球蛋白、血浆置换[5]。大多数研究表明激素冲击疗法具有显著疗效，人免疫球蛋白及血浆置换是否有明显疗效仍需进一步研究[18]。对于激素疗法，应遵守大剂量，短疗程原则，可应用甲泼尼龙从1 g/d开始，连续3～5 d，后阶梯依次减半，后改为泼尼松口服(1 mg·kg-1·d-1)，以后逐渐减量，约持续3个月[12]。(2)缓解期治疗：研究表明[12]约20%～50%患者经激素冲击治疗后仍有复发，所以为预防复发，可采用长期小剂量口服激素维持治疗，但具体需维持治疗多久，目前尚无定论。另外，对于易复发病例，可加用免疫抑制剂，如利妥昔单抗、硫唑嘌呤等[12,19]。无论是长期小剂量激素维持治疗还是免疫抑制剂，其长期效果仍不明确，需进一步循证研究。

6 总结与展望

目前人类对GFAP-A认识尚处在初步阶段，很多问题亟待解决，由于目前对其的有关研究稀少，其病因、病理及发病机制尚不明确，且尚未形成统一的诊断标准及治疗方案。正因如此，临床医生更应关注此病，在临床诊治过程中，不断的对此病深入发掘。相信，随着进一步的病例收集及总结研究，我们终将揭开GFAP-A的神秘面纱。