急性缺血性卒中延迟静脉溶栓的相关因素研究进展

孟 焕综述，钟 镝审校

急性缺血性卒中作为一种严重的脑血管疾病，其高死亡率、高致残率增加了个人以及社会的经济负担[1]。静脉溶栓是目前最有效的治疗方案，然而，静脉溶栓治疗的效果很大程度上取决于治疗时间[2]。有研究表明在3～4.5 h内接受静脉溶栓治疗，可以使七分之一的患者减少致残率；在3 h内接受治疗则受益更多，减少致残率的患者可以达到四分之一[3]。因此，急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的延迟会造成患者临床获益减少，增加患者的致残率和死亡率。本篇综述旨在归纳延迟静脉溶栓治疗的相关影响因素，为优化缺血性卒中的临床治疗提供参考。

对于静脉溶栓治疗延迟的相关影响因素，本综述主要从以下两种分类进行阐述：(1)院前因素，包括与患者相关的延迟、与系统相关的延迟；(2)院内因素，包括与评估相关的延迟、与影像相关的延迟、以及溶栓相关的延迟。

1 院前因素

1.1 与患者相关的延迟 缺血性卒中临床表现形式多样，公众对其认识不足，是导致患者院前延迟的重要原因[4,5]。部分国家早已发起了卒中的公共教育活动。例如，国际上通用的“FAST(face,arm,speech,time，面部、手臂、语言、时间)运动”[6]，通过对公众的科普教育以及社区宣传活动，可能使更多患者及旁观者提高对卒中症状的认知，但“FAST运动”并不适用于后循环梗死的临床表现。

联系紧急医疗服务(emergency medical services，EMS)的延误占所有院前延误时间的一半以上[6]。一项前瞻性研究[7]纳入了682名发病时间确定的卒中患者，发现EMS的使用是及时到达急诊室的有效预测因子。使用EMS的患者在出现症状后4.5 h内到达急诊室的几率比自行就医的患者高2.61，在3 h内到达急诊室的几率高6.24。这种关联在不同的国家、人群和文化中是一致的。因此，国家卫生系统必须推广EMS的使用。出现联系EMS的延误，可能是与患者认为自身症状并不严重，稍作休息症状可能会自行缓解有关[4]。同时，较低的美国国立卫生研究院卒中评分(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)和夜间症状发作均与就诊时间延迟有关[8]。

部分高血压患者，由于长期的高血压降低了对卒中的意识，在卒中发生时误认为是高血压症状，研究中的许多患者认为，这些症状可能会通过在家中服用降压药而自发缓解[5]。部分糖尿病患者也将卒中症状误认为低血糖，从而延误了治疗时间[9]。

缺血性卒中的发病时间也是至关重要的。部分夜间或醒后卒中由于发病时间无法确定，从而错失了治疗时机[10]。另外，独居、社会经济地位低、拥有小而紧密的社交网络也是卒中患者延迟医院到达的重要因素[11]。

1.2 与系统相关的延迟 与急救服务相关的影响因素-有研究表明，紧急医疗服务(EMS)运输与院前延迟的显著减少、早期到达和及时治疗的可能性增加有关[12]。院前卒中算法，如FAST，可以有效地帮助救护车工作人员识别出缺血性脑卒中的症状，并确定优先顺序。轻微的卒中表现可能会被遗漏，或被分类为较低的优先级，从而延误溶栓治疗。而后循环卒中往往因为症状不典型，而出现漏诊或错误分类。大血管闭塞(large vessel occlusion，LVO)的临床分诊标准在急救护理人员院前识别中特异性较低。国内研究人员[13]创建了针对LVO的急性卒中治疗的三步救护车临床分诊(ACT-FAST)，经过对565名患者的回顾性分析和对104名患者的前瞻性研究发现，与现有的LVO临床分诊标准相比，ACT-FAST显示出更高的总体准确性和特异性。因此，对EMS工作人员进行缺血性脑卒中症状识别的规范化教育与培训，可以一定程度上减少院前溶栓延迟。

与医疗服务相关的影响因素-得到不同医疗服务是造成缺血性卒中溶栓院前延迟的重要影响因素之一。包括发病地点与具有溶栓条件的卒中中心的距离、运输过程中的交通情况、以及经济条件等相关。我国的一项回顾性观察研究[14]发现，在实行城市内卒中急诊地图后，阿替普酶(Alteplase,rt-PA)溶栓率由8.3%上升至9.7%，血管内取栓率由0.9%上升至1.6%。从接到电话到到达现场的中位时间显著缩短(17 min∶9.0 min)。尼泊尔的一项研究也表明[15]，交通繁忙、运输距离超过20公里、收入低、医疗保险覆盖率低与院前延迟显著相关。

2 院内因素

2.1 与评估相关的延迟 院内造成的溶栓延迟从急诊开始，未联系紧急医疗服务而自行就诊的患者，可能由于不熟悉医院就诊流程以及不了解卒中绿色通道，从而造成院内溶栓延迟。国际急性卒中指南呼吁在患者到达急诊科(Emergency Department,ED)后60 min内进行静脉溶栓治疗，并在适当时及时进行血管内治疗。从到达急诊到成像时间(door-to-imaging time，DIT)，指南要求25 min或更短时间。一项纳入了463名患者的回顾性研究[16]表明，急诊室过度拥挤会对DIT产生不利的影响，造成评估延迟，使部分患者失去溶栓的机会。同时，较高的NIHSS评分，会减少住院延误。国内一项纳入了248名急性脑卒中患者的回顾性研究表明[17]，NIHSS评分越高，住院延误的风险越低，这可能是因为严重的临床症状容易吸引家属和急诊室医护人员关注。同时，医院内卒中的绿色通道紧密连接了所有卒中单元，从而减少了院内延误的风险。

Dodds等对1320965名急性缺血性卒中患者进行分析发现[18]，年龄≤40岁的缺血性卒中患者相对于>40岁的患者更可能接受静脉溶栓治疗。但年轻患者在25 min内接受脑显像和在入院后60 min内接受静脉溶栓治疗的可能性较小。这可能是因为年轻人不符合社会对典型卒中患者的概念，对卒中诊断需要更复杂的决策，或者需要更多的时间来获得年轻患者(≤40岁)的同意。同样有可能的是，年轻的成年患者更有可能被进行MRI诊断，而不仅仅是CT。在一项倾向匹配分析中[19]，将住院卒中与院外卒中进行比较，住院卒中的从就诊到用药时间(door-to-needle time,DTN)明显长于院外卒中，造成延迟的因素很多，包括早期卒中识别与延迟给药之间的矛盾效应。

与前循环卒中相比，出现后循环卒中症状的患者有更长的DTN时间。这种延迟可能与NIHSS评分对后循环卒中评估具有局限性有关，其次，可能存在急诊分诊错误而造成DTN时间延长[20]。

2.2 与影像相关的延迟 延迟成像已被认为是造成溶栓延迟的原因之一。国际急性卒中治疗指南建议，从患者到达急诊室到完成脑成像的时间不应超过25 min。在急诊室拥挤的情况下，缺乏可用的CT扫描仪，会造成DTN时间的延长[16]。

CT成像的表现和报告也是造成溶栓延迟的潜在原因[21]。越来越多地使用先进的成像手段，如CT灌注，可能会成为静脉溶栓治疗的延误因素之一。2018年AHA/ASA指南建议在出现症状后6～24 h内将CT灌注、弥散成像(DWI)或灌注加权成像(PWI)纳入患者的标准成像评估，以促进血管内血栓切除(endovascular thrombectomy，EVT)的决策。同时，先进的成像技术不应延误合格患者静脉溶栓治疗的时间[22]。一项回顾性分析[23]对561例急性缺血性卒中患者进行评估，发现梗死核心体积和侧支循环分级对患者预后的预测作用强于治疗时间对预后的预测作用。在多变量分析中，梗死核心体积和侧支循环分级是3个月残疾的唯一有意义的基线预测因子。因此多模式CT成像可以对是否进行溶栓提供证据支持，筛选出最佳治疗方案，同时还应将重点放在简化急性脑卒中患者的常规多模式CT评估上，以免延误溶栓治疗。因此对于有可能进行血管内取栓(endovascular clot retrieval，ECR)的急性卒中患者，CT血管造影和灌注应该毫不延迟地进行[17]。

2.3 与溶栓相关的延迟 与就诊到脑成像的时间相比，脑成像到用药的时间在医院溶栓时间上存在更大的变异，从脑成像结束并得到报告后，到溶栓之前还有几个步骤，包括获得患者或家属同意，高血压等合并症的处理，以及潜在的等待病理结果等。获得患者或家属同意是造成院内静脉溶栓治疗延迟的原因之一。静脉溶栓延迟的发生可能与临床医生在和患者或家属沟通时，解释静脉溶栓的治疗效果及存在风险的方式不同有关，特别是有关出血风险的提出方式。考虑到静脉溶栓治疗存在的正面与负面的影响，使用中性语言可能会减少溶栓时间[24]。

对于合并严重高血压(血压≥185/110 mmHg)的急性缺血性卒中患者,在静脉溶栓前对于高血压的处理，会造成溶栓延迟。一项回顾性研究[25]，将患有急性缺血性卒中的75名患者分为院前血压≥185/110 mmHg(组1)和院前血压<185/110 mmHg(组2)。与第二组相比，第一组需要溶栓前抗高血压药物治疗的人数更多，且DTN时间具有显著差异。因此，较高的院前血压与延长的DTN时间有关，院前血压控制可能是改善急性缺血性卒中患者减少DTN时间的潜在领域。口服抗凝剂的患者在静脉溶栓前需要仔细评估。既往口服抗凝剂患者，急采凝血象结果国际标准化比值(international normalized ratio，INR)>1.7或凝血酶原时间(prothrombin time，PT)>15 s需排除在静脉溶栓治疗之外。然而，最近的一项系统回顾研究发现[26]，在静脉溶栓前使用依达赛珠单抗(idarucizumab)可以逆转达比加群作用，81.9%的患者在使用idarucizumab后溶栓，临床症状得到改善，表明静脉溶栓治疗的有效性得以保留。

3 总结与展望

造成延迟静脉溶栓治疗的潜在原因有很多，从发病开始一直到治疗用药。院前因素是造成这种延误的主要原因。许多延误是多因素的，包括患者和系统相关的因素，以及院内和院外的延误。对于这些因素已经采取了相应的干预措施，如加强社区宣传教育、优先紧急医疗服务调度、卒中警报系统，包括预先通知急救人员卒中患者即将乘坐救护车到达、通过互联网进行远程医疗、配备移动式卒中装置(配备CT扫描仪的救护车)等。但目前仍然存在重大挑战，国内外研究均强调急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的院前和院内管理的有效衔接与配合。因此，未来应进一步研究静脉溶栓过程中院前与院内各因素之间的相互作用，更好的完善缺血性卒中的紧急救治体系，从而建立有效的缺血性卒中一体化救治模式。