阿达木单抗治疗神经白塞病1例报告并文献复习

扶忠超，史冉庚，程小桂，莫小凤，姬 静，杨织杼

白塞病(Behcet’s disease,BD)又称贝赫切特综合征，累及神经系统称为神经白塞病(Neuro-Behcet’s disease，NBD)。文献报道NBD的患病率从1.3%～59%不等[1]。目前国内外均无关于NBD的大规模前瞻性研究，治疗方案亦非常有限。现就我科收治的1例使用阿达木单抗治疗的NBD患者临床资料进行回顾性分析并文献复习。

1 临床资料

患者，男性，53岁，因视物模糊伴口腔、会阴溃疡10余年，抽搐后昏迷1 h入院。现病史：患者于2008年初出现视物模糊，并反复口腔、外阴溃疡，曾就诊于眼科医院考虑葡萄膜炎，予激素、秋水仙碱口服，间断环磷酰胺静脉治疗，症状反复发作，双眼视力逐步丧失，2018年6月停用激素后出现肩部、膝周红疹，阴囊及舌尖出现溃疡，7月22日发热、全身抽搐伴有大小便失禁后昏迷，家属送至我院急诊科后收入我科。既往“双眼失明10 y”，无抽烟、酗酒史。入院查体：昏迷状态，库欣面容，心肺腹无异常，阴囊及舌尖各见一直径约0.5 cm溃疡，病理征未引出。辅助检查：血沉:31 mm/h，直接抗人球蛋白试验:阳性，抗核抗体谱、心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、降钙素原、血培养及常规检查均阴性。头部MRI(见图1)：左侧基底节区可见一小片状异常信号，右侧额叶、双侧侧脑室体部旁见散在小圆形、小片状异常信号影，均呈T1WI低信号，T2WI高信号。腰椎穿刺2次，测压力正常，脑脊液细胞学：单核细胞升高为主，脑脊液生化：蛋白1049→2670 mg/L，病原学阴性。眼科：视神经萎缩、双眼陈旧性虹膜睫状体炎。诊断：神经白塞病，予甲强龙80 mg qd×14 d+丙种球蛋白20 g qd×3 d(2次)+环磷酰胺qw(0.6 g×1次，0.4g×2次)+鞘内注射(甲氨蝶呤10 mg+地塞米松10 mg)1次，入院后第3天患者神志逐渐恢复，记忆力、计算力、定向力差，简易智能评分(MMSE)评10分。症状逐渐好转后出院。出院后规律口服激素、环磷酰胺静脉注射治疗。仍间断抽搐、低热，期间查血培养、结核、真菌、病毒等均阴性。2018年12月间断大小便失禁并出现口腔溃疡，MMSE评14分，2019年1月复查头部MRI(见图2)：左侧额叶白质、双侧基底节区见小圆形、小片状异常信号影，余同前。结核感染T细胞试验(T-SPOT)阳性，结核专科排除结核后，征得患者及家属同意于2019年1月加用阿达木单抗治疗：第1次80 mg，1 w后40 mg，后每2 w 40 mg。之后未再出现发热、抽搐、大小便失禁、口腔外阴溃疡，MMSE评19分，2019年4月复查头部MRI(见图3)：双侧基底节区见小圆形、小片状T2WI高信号影，脑室扩大，脑沟曾宽，余同前。但患者临床症状稳定，遂阿达木单抗及环磷酰胺使用间隔逐渐延长，2019年10月治疗方案调整为环磷酰胺0.6 g，每月1次，阿达木单抗治疗40 mg，每月1次。截至2020年6月，患者病情稳定，无溃疡，意识状态可，对答切题，反应敏捷。

2 讨 论

BD是一种以血管炎为病理基础的自身免疫性疾病,可累及粘膜、皮肤、眼睛、动脉、静脉、神经系统和胃肠道的全身性变异性血管炎[2]。几乎涉及所有系统和器官，临床表现多样，但肾脏很少累及[3,4]。

BD的病因仍不清楚，据推测，在遗传易感性的个体中，细菌、病毒感染后会发生自体炎症反应[5]。研究认为HLA-B51基因与BD疾病密切相关[6,7]，有眼部疾病的BD患者中60%以上HLA-B51呈阳性[7]。BD与HLA-B51存在相关性，HLA-B51增加了中性粒细胞活性和过氧化物的产生，增加了TNF-α 和IL10的数量，可能与白塞病的炎症反应有关[8]。有学者认为不能肯定HLA-B51本身易感性，还是与其紧密相连的基因导致了BD 的易感性[9]。

BD受累器官及预后差异性很大，皮肤、粘膜和关节受累会影响生活质量，但不会造成永久性的损害，未经治疗的眼睛、血管、神经系统和胃肠道受累会造成严重的损害，甚至死亡[1]。其中，神经系统受累预后最差，是BD死亡的主要原因之一。

BD缺乏特异性生物学标志物，其诊断是根据专家共识制定的分类/诊断(C/D)标准，自1946年的Curth标准到2014年修订的国际白塞病标准(ICBD)为止，共有17个C/D标准。ICBD于2010年修订，于2014年发表，该诊断标准更为敏感，同时也保持较高的特异性[10]。2014年国际神经白塞病组织制定了《NBD的诊断及管理国际共识建议》[11]，将NBD分为确诊的NBD及疑诊的NBD。其中确诊的NBD需满足BD诊断标准，经影像学或脑脊液检查有证据证实BD引起神经系统症状，并且其他无更好的解释。MRI是诊断NBD的首选，可表现为T1加权像低信号，T2加权像高信号[3]。

本例患者反复口腔、外阴溃疡，眼部症状，根据国际C/D标准符合白塞病。在发病10 y后出现全身抽搐，伴有大小便失禁，智力下降，视力丧失，头部MRI提示左侧基底节区、右侧额叶、双侧侧脑室体部旁及半卵圆中心区的病灶，呈T1WI低信号，T2WI高信号。经过系统的排查，除外了感染、肿瘤、脑血管意外等颅脑疾病，确诊为NBD。

NBD治疗方案通常为激素联合免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。本例患者治疗上予以激素联合环磷酰胺、甲氨蝶呤及地塞米松鞘内注射控制了急性病程。随访治疗继续予以激素联合环磷酰胺，但病情仍反复。对于激素联合免疫抑制剂控制病情不佳，文献报道生物制剂可能是NBD的有效替代治疗方案[12]。现越来越多研究表明TNF-α抑制剂可能对严重和难治性NBD患者有效[13]，国内外文献显示[1,14～17]，TNF-α抑制剂治疗严重及难治性白塞病较常用的有英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普。西班牙的一项全国多中心的关于英夫利昔单抗与阿达木单抗治疗难治性白塞病相关葡萄膜炎的对比研究结果提示，英夫利昔单抗与阿达木单抗对顽固性BD相关葡萄膜炎均有效，但在随访1 y后，阿达木似乎比英夫利昔有更好的疗效，且阿达木单抗注射方便，不良反应更少[18]。Tomona等[19]报道了阿达木控制儿童白塞病的相关症状是安全有效的。Korkmaz等[20]报道了1例29岁男性NBD患者常规激素联合环磷酰胺治疗无效，之后在激素联合环磷酰胺的基础上加阿达木单抗治疗，4 w后患者的神经症状及MRI较前明显改善。但该患者后来出现了肺结核。本例患者亦证实阿达木单抗用于常规免疫治疗无效的NBD有效性，长达1 y半的随访也证实阿达木单抗可使NBD症状处于长期缓解。但本例患者在治疗过程中出现发热，T-SPOT阳性，曾使我们如履薄冰，经过结核病专科排除结核后继续使用，目前为止病情稳定。TNF-α抑制剂联合环磷酰胺是一种罕见的治疗方法，它可能是挽救生命的方法，然而需要警惕机会性感染[20]。另外，值得注意的是，本病例患者头部MRI处于进展中，其中原因之一：可能为NBD仍在进展；原因之二：非NBD病情因素，因患者双眼失明，生活不能自理，长期使用大脑减少废用性萎缩。考虑可能后者原因可能性大，但仍需要进一步随访关注。

阿达木单抗治疗NBD的机制目前尚无相关研究，可能为TNF-α抑制剂与人体内可溶性TNF-α的结合，有效的阻止TNF-α与其细胞表面受体结合，从而阻断了TNF-α的生物学活性，最终抑制炎症的反应达到病情的控制[9]。

NBD是BD危重的标志，临床预后较差，NBD早期诊断及积极治疗应予以重视。国际共识[11]和2018年EULAR推荐[2]TNF-α抑制剂可作为难治性NBD的一线治疗或复发患者的治疗。但值得注意的是感染的风险明显增大，特别是结核的发生。