PPAR-γ与动脉粥样硬化及其危险因素的相关研究进展

陈超，张瑞芬，张海荣

作者单位：1 010050 呼和浩特,内蒙古医科大学研究生学院; 2 010050 呼和浩特,内蒙古自治区中医医院ICU

动脉粥样硬化（AS）是心脑血管疾病的主要病理基础，是多种因素介导的炎症反应。血脂异常、高血压和糖尿病已被公认为是AS最危险的致病因素。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是核激素受体超家族的一部分，在能量、葡萄糖及脂质代谢，炎症基因表达与脂肪生成等过程中发挥着关键作用[1]。PPAR包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）、PPAR-α及PPAR-β/δ 3种亚型。其中PPAR-γ高表达于脂肪细胞和各种血管细胞，能够调控脂肪细胞新陈代谢，在单核巨噬细胞、血管平滑肌细胞（VSMC）等细胞组织中具有抗炎、抗增殖活性、影响免疫细胞的平衡并改善内皮功能[2]，对于AS、炎症和高血压等疾病，PPAR-γ被认为是重要的治疗靶标。本文就PPAR-γ抗AS及相关疾病的研究作一综述，以期为更多通过PPAR-γ治疗AS的研究提供理论支持。

1 PPAR-γ的生物学特性

PPAR-γ是由配体激活的核转录因子，位于人类染色体3p25，全长超过105 kb，含9个外显子[3]。PPAR-γ存在两个亚型：PPAR-γ1和PPAR-γ2。PPAR-γ1可在脂肪、脾脏、肝等多种组织中表达，PPAR-γ2仅在脂肪组织中表达，在高脂饮食情况下可被诱导进入其他组织[4]。类似于其他核受体家族成员，PPAR-γ包含一个模块化的结构，组成包括DNA结合区（C区）、C端的配体结合区（E区）、铰链区（D区）、非配体依赖性活化区（N末端A/B区）和配体依赖性活化区（F区）[5]。在非配体状态下，无活性的PPAR-γ与多组分阻遏物结合，抑制基因转录。当内源性或外源性特异性配体与PPAR-γ的C区结合时，则使PPAR-γ与类视黄醇X受体形成异二聚体，通过结合PPAR反应元件激活靶基因的转录而发挥调控作用，参与体内脂类代谢、糖代谢、细胞分化、炎症反应等多种生理及病理过程[6]。目前已知PPAR-γ有多种配体，可分为天然型和合成型。

2 PPAR-γ与AS

AS具有变质、渗出和增生等炎症的基本病理表现。内皮细胞损伤是AS形成的始动环节，在吸烟、糖尿病、高血压等危险因素刺激下，血管内皮功能减弱，通透性增加，血浆中的单核细胞透过损伤的内皮细胞移行至内膜下，分化为巨噬细胞，单核-巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）后不断分化成泡沫细胞，分泌多种炎性介质，促进斑块形成。在炎性环境下，VSMC增殖、迁移至粥样斑块病变区形成新生内膜，加速AS进程[7]。

证据表明，PPAR-γ激动剂具有治疗AS的潜力，可改善内皮功能，抑制VSMC增殖、迁移，减缓AS斑块进程，减轻血管炎症反应及稳定粥样硬化斑块，降低心血管事件的风险。Kleinhenz等[8]研究发现PPAR-γ在内皮细胞的缺失可造成内皮功能障碍。王丽[9]研究表明PPAR-γ激动剂吡格列酮可部分阻断黏附因子，上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，从而保护小鼠内皮损伤，抑制AS发展。巨噬细胞同样表达PPAR-γ，康静等[10]研究发现PPAR-γ通过对下游靶基因的作用，增强胆固醇外排，抑制泡沫细胞形成，进而发挥抗AS效应。核因子κB作为PPAR-γ激动剂的重要靶分子，在炎症反应基因的活化中作用突出，PPAR-γ通过阻断ox-LDL-核因子κB信号通路抑制血管炎症反应[11]。王长谦等[12]发现PPAR-γ配体15d-PGJ2可抑制人血单核细胞基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达及其活性，使MMP-9与MMP抑制因子关系失调，抑制VSMC迁移。研究证明[13]，血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）1型受体、血栓素A2受体的激活可促进VSMC的增殖。由此可见，PPAR-γ可在多个环节，通过多种机制发挥抗AS的作用。

3 PPAR-γ与AS危险因素

3.1 PPAR-γ与血脂异常血脂异常是AS主要的致病因素，表现为总胆固醇（TCHO）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低等。研究发现[14]，PPAR-γ可诱导3T3-L1前脂肪细胞向终末期脂肪细胞转化，促进成纤维细胞分化为脂肪细胞。He等[15]研究发现，PPAR-γ基因敲除小鼠不能发展脂肪组织，而缺乏PPAR-γ的小鼠（尤其是脂肪、肌肉或肝脏）会出现高脂血症、高血糖或高胰岛素血症等。Choi等[16]证明在脂肪组织中，噻唑烷二酮类药物激活PPAR-γ可调节脂质代谢。PPAR-γ通过促进脂肪细胞摄取和脂质存储，使血液循环中TG含量减少，降低LDL-C，升高HDL-C，纠正脂质代谢紊乱。另有研究显示[17]PPAR-γ参与了巨噬细胞的胆固醇代谢，海沙瑞林与清道夫受体CD36的相互作用促进核受体PPAR-γ的转录激活和参与代谢的靶基因谱，在巨噬细胞中，海沙瑞林和其他生长激素释放肽诱导一个涉及核肝X受体α（LXRα）和载脂蛋白E和ABCA1/G1表达的分子级联反应，PPAR-γ-LXRα-ABCA1/G1代谢途径的激活增加了胆固醇流出，导致HDL逆向胆固醇转运，减少胆固醇酯合成，抑制泡沫细胞增殖，增强和AS的消退。

3.2 PPAR-γ与糖尿病糖尿病是一种包括糖、脂肪及蛋白质代谢障碍的代谢综合征，AS是糖尿病患者常见并发症，也是主要的致死致残因素。目前认为，胰岛素抵抗状态下出现的血脂代谢异常、高胰岛素血症、血管内皮细胞对胰岛素敏感性降低、一氧化氮（NO）产生减少及游离脂肪酸产生增加等均促进了AS的发生发展[18]。目前临床常用治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮类药物有罗格列酮、吡格列酮等，多与二甲双胍等联用。洛贝格列酮是一种新型PPAR-γ激动剂，结构上类似于罗格列酮和吡格列酮，但对PPAR-γ的亲和力比罗格列酮和吡格列酮高，是由罗格列酮的嘧啶基取代吡啶基，在嘧啶基中添加甲氧基苯酚官能团而合成的[19]。Lee等[20]提出与罗格列酮相比，洛贝格列酮对KKAy小鼠葡萄糖和TG降低的作用分别提高了2.4倍和8倍以上。Kim等[21]研究发现洛贝格列酮治疗糖尿病患者能够改善他们的胰岛素抵抗和TG，HDL-C，LDL-C，游离脂肪酸和载脂蛋白-B水平，且安全性良好。Shin等[22]在健康成人的药代动力学研究中，发现洛贝格列酮耐受性良好，并未显著影响二甲双胍的药代动力学。PPAR-γ已成为治疗糖尿病的新靶点，PPAR-γ激动剂被广泛应用于临床，但仍需进一步研究探索，减少其副作用。

3.3 PPAR-γ与高血压 高血压是常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。血管内皮功能障碍与高血压密切相关，互为因果。一方面血管内皮功能障碍可能导致系统性血管阻力增加，导致高血压的发生，通常表现为血管收缩剂和血管舒张剂之间的失衡导致内皮依赖性血管舒张功能受损。另一方面，高血压也可加重血管内皮功能障碍，形成恶性循环。研究表明，PPAR-γ激动剂罗格列酮能够降低ANGⅡ1型受体表达，影响ANGⅡ介导的信号通路，抑制RAS的激活[23]。此外，Ji等[24]研究发现PPAR-γ激动剂通过调节内皮细胞分泌血管舒张因子和收缩因子，保护内皮细胞，降低血压。因此，PPAR-γ对血压调节具有明显的影响。

4 结语

PPAR-γ的激活能够显著改善血脂异常，胰岛素抵抗和高血压等疾病，在AS的预防和治疗中具有重要作用，PPAR-γ激动剂在治疗与生活方式有关的疾病中的有效性越来越受到重视。目前原始PPAR-γ机制仍不清楚，尚需进行更深入的研究。