射血分数保留的心力衰竭治疗及研究进展

胡正阳，赵艳芳

作者单位：1 210000 南京,南京中医药大学附属八一医院心血管科

我国成年人群中，心力衰竭（心衰）患病率约为0.9%，其中射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）占50%以上[1]。HFpEF患者的治疗面临巨大挑战，本文拟从药物治疗和非药物治疗两方面介绍HFpEF的治疗研究进展。

心衰是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等。根据左室射血分数（LVEF）不同，分为射血分数保留的心衰（HFpEF），LVEF≥50%；射血分数中间值的心衰（HFmrEF），LVEF 40%～49%；射血分数降低的心衰（HFrEF），LVEF＜40%。对于HFpEF患者的治疗，目前尚无公认有效的治疗方案，主要针对症状、心血管基础疾病合并症、危险因素等，采取综合性治疗手段[2]。

1 HFpEF的药理学治疗策略

1.1 利尿剂用于改善心衰症状，如水肿、呼吸困难等。2008年香港的舒张性心力衰竭研究[3]发现，单独使用利尿剂可显著改善患者症状和生活质量，但对死亡率无益，也未减少住院时间。

1.2 醛固酮受体拮抗剂TOPCAT研究[4,5]亚组分析提示螺内酯可降低HFpEF患者因心衰住院风险，但未降低死亡率及发病率。

1.3 β受体阻滞剂一项TOPCAT试验报告表明，在HFpEF中，β受体阻滞剂的使用与心衰住院率增加有关，但与心血管死亡率无关[6]。最近韩国注册数据显示，使用β受体阻滞剂降低了HFpEF（LVEF≥40%）和心衰急性加重患者的全因死亡率[7]。

1.4 血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂在I-PRESERVE试验中，厄贝沙坦未能降低心衰患者（LVEF≥45%）的心血管原因住院率或全原因死亡率[8]。PEP-CHF研究证明，培哚普利可改善老年心衰患者（LVEF＞40%）的症状和运动能力，但不降低发病率或死亡率[9]。

1.5 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂PARAGON-HF试验[10]纳入了4822例心衰患者（LVEF≥45%），研究表明沙库巴曲缬沙坦未能降低心衰和心血管病死亡住院总人数的主要复合终点。

1.6 强心苷DIG试验[11]表明，地高辛能够降低HFrEF和HFpEF（LVEF＞45%）患者总体住院和因心衰恶化而住院的风险，但总死亡率和心血管死亡率方面无显著差异。目前指南不支持使用，HFpEF主要机制是舒张功能障碍，而非收缩功能障碍。

1.7 钙通道阻滞剂目前使用钙通道阻滞剂评估HFpEF舒张功能和症状改善的试验数据较少。Patel等研究提示，服用钙通道阻滞剂的HFpEF患者，其住院率和全因死亡率方面无明显差异[12]。

1.8 伊伐布雷定在EDIFY研究[13]中，伊伐布雷定使HFpEF患者的心率降低了30%，但未能改善E/e’比值、运动耐量和NT-proBNP水平。延长舒张期以改善舒张功能和预后的机制似乎并不适用于HFpEF患者。

1.9 硝酸盐类有机硝酸盐不推荐用于HFpEF患者，在对110例HFpEF患者进行的多中心试验中，单硝酸异山梨酯治疗甚至导致活动水平降低[14]。另一方面，无机亚硝酸盐似乎可改善应激状态下的心室功能，降低肺毛细血管楔压，且降低全身血压的风险要低得多。正在进行的KNO3CKOUTHFpEF试验（口服活性硝酸钾胶囊），期待能有新的发现。

1.10 磷酸二酯酶V型抑制剂在一项单中心随机对照试验中，包含44例患者（LVEF≥50%合并肺动脉高压），证明西地那非可改善血流动力学和生活质量。然而，在更大规模的RELAX试验中，西地那非未改善HFpEF患者的临床症状和生活能力。这些相互矛盾的数据表明，西地那非可能对伴有肺动脉高压的HFpEF患者有效。

1.11 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在SOCRATESPRESERVED研究[15]中，口服vericiguat（一种口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂），在12周治疗期内未能改善NT-proBNP或左心房容量指标。最近名为VITALITY-HFpEF的研究（评估口服vericiguat改善HPpEF患者日常活动能力的有效性和安全性），目前结果尚未公布。

1.12 前列环素类似物长期使用时，能够扩张体动脉和肺动脉血管，抑制血管平滑肌增殖，并改变肺血管阻力。 ILOHOPE研究[16]（吸入伊洛前列素对运动HFpEF患者的血流动力学和心室功能的影响）显示，运动前雾化吸入伊洛前列素有利于改善左室收缩功能和左室舒张充盈负荷。

1.13 腺苷A1受体激动剂可改善线粒体功能和能量底物利用，增强肌肌质网钙离子ATP酶2a的活性，逆转心室重构，并能抗心肌缺血。在PANACHE试验中，比奈拉诺生（腺苷A1受体部分激动剂）未能显著影响HFpEF患者的运动能力[17]。

1.14 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂其潜在机制不仅通过渗透性利尿和利钠减少血管内容量，还减少了神经激素的激活，增加了代谢效率和心肌能量供应，减少纤维化，增强内皮功能和血管顺应性，在HFpEF中可能有利。目前，EMPERIAL试验初步结果显示，在HFrEF和HFpEF患者群体中，经达格列净治疗12周后，6 min步行距离无明显改善[18]。

1.15 细胞因子抑制剂白细胞介素-1（IL-1）是一种在发热和全身炎症中起到重要作用的细胞因子。最近，在D-HART2试验[19]（舒张性心力衰竭阿那白滞素反应试验2）中，阿那白滞素（重组IL-1受体拮抗剂）可通过降低C反应蛋白水平减轻全身炎症反应，但未能改善HFpEF患者的有氧运动能力。这些数据与先前的D-HART研究的有利结果不同，可能因为非心脏因素等限制了运动能力，削弱了阿那白滞素的潜在益处。IL-1抑制剂对HFpEF患者的治疗是否有临床价值，还需更大规模的临床研究。

1.16 抗纤维化药物交联断裂剂的目标是针对晚期糖基化终末产物（AGEs），相关研究表明AGEs由氧化应激触发，并与舒张功能受损有关。一项包含23例患者的试验中，使用交联断裂剂（氯化铝）治疗减少了左室重量，改善了左室舒张充盈和生活质量[20]。

2 HFpEF的非药理学治疗策略

2.1 生活方式干预改变生活方式，包括锻炼、减肥和饮食结构，对预防和治疗心衰是有益的。Kitzman等[21]研究显示，在20周内通过限制热量和锻炼相结合的方式，显著改善了老年和肥胖患者的峰值耗氧量、症状和生活质量。生活方式的改变对于HFpEF的管理可能很重要，尚需进一步研究证明。

2.2 器械及手术治疗

2.2.1 心房分流器一项包括11例患者（LVEF≥45%）的试验，植入心房分流器30 d后左室充盈压力显著降低[22]，术后未出现肺动脉高压。最新REDUCE LAP-HF I试验表明，手术患者在心、脑血管或肾脏的不良事件方面与非手术者无显著差异，表明该方法是安全的[23]。

2.2.2 左房起搏HFpEF患者与正常患者相比，心房内不同步性增加，左房舒张和收缩功能降低。Laurent等的一项研究中，对6例HFpEF合并心房不同步患者行主动左房起搏，3月后，6 min步行距离和超声心动图参数均明显改善[24]。

2.2.3 左室扩张器通过直接内部扩张来改善左心室舒张功能、左心室充盈和左房压力。一项正在进行的试验（左室扩张器治疗射血分数保留与舒张功能不全的心衰）招募了10例患者，期望通过12个月的随访证明该设备的安全性和可行性。

2.2.4 心脏再同步治疗在HFpEF患者中，左室机械不同步被认为是导致纵向收缩和舒张功能受损的原因之一，且与左室充盈压的增高和较明显的心衰症状相关。TOPCAT试验的后期分析显示左室机械不同步与HFpEF患者的预后无关[25]。目前相关研究正在进行，将有助于更好地了解其与HFpEF患者治疗的相关性。

2.2.5 去肾神经术（RDN） 其为一种肾交感神经射频消融术。研究表明，RDN可减少左室重量，改善舒张功能。然而，包括25例HFpEF患者的RDT-PEF试验并未证实RDN对舒张参数和生活质量的有益影响[26]。RDN在HFpEF中的治疗价值尚需研究。

2.2.6 心包切除术HFpEF充盈压增加部分原因可能与心室舒张特性的改变无关，而是由外部心包抑制效应介导的。具有HFpEF血流动力学特征的动物模型的证据表明，心包切除术或仅微创切除前心包可显著缓解容量负荷下的左室充盈压力升高[27]。目前，心包切除术对HFpEF患者的益处和安全性需进一步研究。

3 总结

HFpEF是最常见的心衰类型，其治疗仅限于缓解症状，改善生活质量。相关药物试验一直是中性的或效果较差，新型药物疗效还需高质量的临床试验提供证据。创新的设备疗法，特别是心房分流装置，为未来提供了新的选择，但要先证明其安全性。