膀胱癌引起的斜视性眼肌阵挛-肌阵挛副肿瘤综合征1例

黄敏

患者男，65岁。2019年6月26日因“头晕伴行走不稳3个月”入院。患者3个月前无明显诱因下出现头晕，在当地医院就诊时诊断为“良性位置性眩晕”，给予耳石手法复位治疗后头晕症状缓解。2个月前，患者头晕再发，程度加重，伴恶心、呕吐，再次于当地医院对症处理后呕吐症状好转，头晕未缓解，之后逐渐出现双侧眼球阵发性不自主抖动及复视、畏光，伴四肢抖动、行走不稳、易摔跤、口齿不清，且呈进行性加重，并出现小便困难，伴烦躁、易激惹、胡言乱语、夜眠差，不能坐起及站立，考虑“脑干脑炎”入住当地医院。给予甲泼尼龙琥珀酸钠（500 mg/支；批号：H20170197）500 mg静脉滴注，1 次 /d；人免疫球蛋白（5.0g/支；批号：S10980010）25 g静脉滴注，1次/d；5 d后改用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 1次/d静脉滴注维持治疗，但上述症状缓解不明显，遂转入长兴县人民医院神经内科治疗。入院体检：强迫体位（双手抓紧床栏，坐起困难），言语含糊，双侧瞳孔等圆等大，直径约3.0mm，对光反射存在，眼球不自主、无规律抖动，伸舌不能配合，四肢肌张力正常，肌力5级，双下肢腱反射（-），双上肢腱反射（+++），双侧深浅感觉存在，指鼻试验及跟-膝-胫试验（+），洼田饮水试验1级，其余检查无明显异常。既往史：2015年因膀胱癌行电切手术，术后定期复查，无明显异常。有高血压病、前列腺增生、乙型肝炎病史。辅助检查：抗核抗体、抗链球菌溶血素O试验、类风湿因子、免疫球蛋白+补体、梅毒+艾滋病筛查、水痘-带状疱疹病毒抗体、肿瘤标志物、糖化血红蛋白、甲状腺激素全套等均未见明显异常。脑脊液常规、生化、隐球菌抗原、结核杆菌DNA检测均未见明显异常。脑脊液及血清副肿瘤抗体阴性。脑电图检查示轻度异常（慢波活动增多）。头颅增强MRI检查提示两侧额叶皮层下、脑室旁、半卵圆中心多发腔隙性脑梗死，考虑右侧基底核软化灶；盆腔增强MRI检查示膀胱右后侧壁局部稍毛糙、增厚，肿瘤复发需待排，盆腔右侧数枚淋巴结肿大，前列腺增生；前列腺增强MRI示膀胱癌术后改变，右侧髂血管旁淋巴结肿大，膀胱右侧多发小结节伴强化（考虑转移性病灶）。全身正电子发射计算机断层显像诊断：膀胱癌局部术后、右侧输尿管导尿管置入术后改变；右侧髂外血管旁多发肿大淋巴结糖代谢明显增高（考虑多发淋巴结转移）；双侧肺门区及纵隔右下段气管旁区淋巴结糖代谢增高（考虑淋巴结炎），肺气肿、多发肺气囊；双肺散在纤维增殖灶；部分肠管壁糖代谢增高（考虑炎性改变）；肝脏多发小囊肿；胆囊颈结石；老年性脑改变。再次予人免疫球蛋白25 g静脉滴注1次/d治疗。5 d后患者头晕、烦躁、易激惹、胡言乱语、夜眠差等症状逐渐减轻。后转至泌尿外科行膀胱切除及淋巴结清扫手术，术后眼肌阵挛、肌阵挛症状消失，可借助助行器行走。病理诊断：膀胱低分化癌，浸润肌层。诊断：成人副肿瘤斜视性眼肌阵挛-肌阵挛（paraneoplastic opsoclonus-myoclonus,POM），膀胱癌术后复发。

讨论1962年，英国学者Kinsbourne报道了以斜视性眼肌阵挛、肌阵挛为主要临床表现的斜视性眼肌阵挛-肌阵挛（副肿瘤）综合征（opsoclonus-myoclonus syndrome,OMS），多见于儿童，有2/3患者伴神经母细胞瘤[1]。Prestigiacomo等[2]报道了1例抗Ri阳性的膀胱癌引起的POM。POM是临床相对少见的神经副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome,PNS）之一，多亚急性起病，常合并小脑性共济失调、眩晕、精神障碍甚至脊髓损害[3]。病理学特征为小脑齿状核神经元退行性变，有时可出现淋巴细胞浸润及脑脊液细胞数增高[3]。发病机制可能主要与自身免疫机制有关，免疫研究发现肿瘤患者体内存在主要针对突触后膜上受体和细胞表面抗原的抗体。成年女性查到Ri抗体阳性高度提示患有乳腺癌或妇科肿瘤，若为男性则提示小细胞肺癌和膀胱癌的可能[3]。脑脊液检查可见蛋白和白细胞轻度增高。头颅MRI及脑电图可有改变，但不具特异性[3]。

根据Graus等[4]推荐的诊断标准，该患者符合POM的诊断。患者发病前4年有膀胱癌手术史，此次再次膀胱切除手术后病理提示膀胱低分化癌，且术后POM症状消失，提示POM的出现与膀胱癌有相关性。患者脑脊液及血清副肿瘤抗体阴性提示抗体检测结果仅可作为确定性证据，而不是排除性证据[5]。Klaas等[6]报道了21例OMS，所有患者的血清、脑脊液自身抗体检测均未发现阳性抗体，这就意味着OMS可能存在其他机制。

目前POM的治疗主要是对原发肿瘤治疗，包括手术切除、放疗及化疗，同时给予免疫抑制及皮质类固醇激素等治疗。该患者给予两个疗程的激素冲击及丙种球蛋白针治疗后症状缓解，行膀胱癌切除手术治疗后症状明显好转。

PNS临床症状多种多样，主要采用排他性诊断来确诊。该患者疾病发展初期，被诊断为良性阵发性位置性眩晕。回顾患者的眼震特点，位置不固定，没有快慢相之分，持续性存在，符合中枢性眼震特点。分析误诊原因为当时患者自发眼震不明显，也有可能为对眼震的认识不够。随着疾病进展，患者临床表现逐渐符合中枢性病变，诊断为脑干脑炎。脑干脑炎目前病因尚未明确，主要有自身免疫受损或病毒感染，以激素治疗有效。该患者给予激素冲击及丙种球蛋白针治疗，虽有改善，但由于病因不明确，之后明确病因后予手术治疗，患者症状体征明显改善。

综上所述，该患者有明确的膀胱癌病史，手术后症状得以改善，支持PNS的诊断，但属于PNS中的哪一类仍需要鉴别；临床上一些患者无明确肿瘤病史，故诊断PNS对于早期发现潜在的恶性肿瘤和迅速开启治疗非常重要。