右美托咪定在产科手术椎管内麻醉中的应用研究进展

杨吉莉，蒋立量，夏中元，詹丽英

武汉大学人民医院，湖北武汉 430060

右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动药，主要作用于中枢和外周神经系统的α2受体从而产生镇静镇痛等药理学作用。最新的《右美托咪定临床应用专家共识(2018)》指出，右美托咪定可以经静脉注射、肌内注射、鼻腔黏膜以及口服等多种途径给药，但经椎管内给药途径却并未提到。盐酸右美托咪定溶液辅料为氯化钠，不含其他赋形剂，理论上在椎管内的应用是安全的。椎管内麻醉包括硬膜外麻醉和蛛网膜下腔麻醉。椎管内应用右美托咪定联合局麻药可以降低应激反应，改善术后镇痛质量，减少阿片类药物消耗[1]。分娩疼痛产生的机制复杂，包括宫缩导致的内脏疼痛，产道挤压和损伤导致的躯体疼痛，以及继发的炎性疼痛等[2]。在产科手术麻醉中，右美托咪定常用于分娩镇痛和剖宫产手术。右美托咪定在椎管内给药可在硬脑膜和蛛网膜中扩散，从而产生轻到中度的镇痛作用，并且比全身给药能产生更持久的镇痛和更小的镇静作用[3]。但是产科手术椎管内应用右美托咪定的有效性与安全性尚无统一结论，并且右美托咪定在动物硬膜外中的应用甚至是有危险和争议的。现就右美托咪定在产科手术椎管内麻醉中的应用研究进展情况综述如下。

1 右美托咪定在产科手术椎管内麻醉中的作用机制

1.1 右美托咪定在产科手术硬膜外麻醉中的作用机制 下行去甲肾上腺素能通路起源于蓝斑和大脑的脑桥区域，并伸向背角，它可抑制伤害性A-δ和C纤维的疼痛信号，具有抗伤害感受性[4]。右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂(α2∶α1=1 600∶1)，并且此受体的三种亚型α2a、α2b、α2c均参与抗伤害感受作用。α2a受体位于大脑和脊髓，介导镇静，神经保护，抗伤害感受，体温调节和抗交感神经作用[5]。α2受体激动剂硬膜外给药可在硬脑膜和蛛网膜中扩散，到达脊髓背角浅层的α2受体，从而产生镇痛作用，但通常它们不会产生完全麻醉或运动阻滞。硬膜外腔对α2受体激动剂的系统吸收非常重要，因为硬膜外给药的剂量与全身剂量相似，吸收速率与肌注相似。右美托咪定的镇痛效应可能是脊髓和脊髓上作用的结果[3]，既可以直接作用于脊髓背角α2受体产生镇痛作用，又可以通过硬膜外脂肪组织全身吸收入血进入大脑作用于蓝斑产生镇静与抗交感作用协同镇痛。除镇静作用外，右美托咪定还可以导致低血压、窦缓等心血管不良反应。

1.2 右美托咪定在产科手术蛛网膜下腔麻醉中的作用机制 蛛网膜下腔注射通常需要减少剂量，因为该药物沉积在脊髓背角附近，并且已经绕过了硬脑膜和蛛网膜的屏障。由于蛛网膜下腔给予的剂量极少也导致循环吸收非常缓慢，因此右美托咪定通过全身吸收起作用的可能性较小，其镇痛作用很可能仅来自脊髓作用。蛛网膜下腔注射α2肾上腺素受体激动剂镇痛的主要机制为在突触前和突触后水平宽范围的抑制伤害性神经元的活动，通过突触前抑制伤害性神经纤维(特别是C纤维)的递质释放来实现，其次能够使突触后背角神经元超极化产生抗伤害效应[3]，最后还以浓度依赖性的方式抑制延迟整流钾电流和钠电流的峰值，从而抑制神经元的兴奋性和自律性，而这一机制并不是通过脊髓背角的α2受体起作用的[6]。LO等[7]实验证明，蛛网膜下腔注射右美托咪定能够与内源性阿片样物质产生协同镇痛作用，进而增强内源性系统活性并产生更强的镇痛效应。上述研究表明，右美托咪定的各种不同用药方式中，其镇痛效应蛛网膜下腔大于硬膜外大于静脉途径，这提示椎管内特别是蛛网膜下腔应用右美托咪定镇痛可能是比静脉用药镇痛更好的方法。

2 右美托咪定在产科手术椎管内麻醉中的有效性、安全性

2.1 右美托咪定在分娩镇痛中的应用 多项研究[8-13]报道，右美托咪定组相比对照组在第一产程与第二产程时间上的差异无统计学意义，说明硬膜外添加右美托咪定行分娩镇痛并不会延长第一产程与第二产程。其中一项研究[11]认为，右美托咪定可以加速分娩镇痛产妇的第一产程与第二产程，这可能与右美托咪定能够促进子宫收缩有关。上述研究还发现，右美托咪定并不会增加产妇剖宫产率与器械助产率，不影响术中失血量。甚至有两项研究发现，硬膜外添加右美托咪定可以降低剖宫产率与器械助产率，但实验组与对照组比较无统计学差异，因此未来还需要多中心大样本的研究来探索添加右美托咪定是否能够降低剖宫产率。

大多研究者认为，右美托咪定不影响产妇心率与血流动力学，少数研究者不认同此观点。多数研究者选择右美托咪定的剂量和浓度在0.5～1 μg/kg、0.25～1 μg/mL，而产妇大多为年轻人，因此一般不会造成产妇明显的心动过缓与血流动力学波动。还有学者[9]探讨了右美托咪定复合罗哌卡因在硬膜外分娩镇痛中的最佳浓度，作者选取了4种浓度(0.25、0.5、0.75、1 μg/mL)右美托咪定复合0.1%罗卡因用于硬膜外分娩镇痛，最终确定了0.5 μg/mL的右美托咪定为最佳浓度，此浓度镇痛效果最佳，并且产妇相关的不良反应最少。ZHANG等[14]对比了右美托咪定与舒芬太尼作为局麻药佐剂在分娩镇痛中的疗效，文章指出相比0.5 μg/mL舒芬太尼组，0.5 μg/mL的右美托咪定的镇痛效果更佳，并且能缩短第一产程，两组分娩结局和产妇、新生儿不良反应上无显著差异。总之，在分娩镇痛中选择合适浓度的右美托咪定可提供更好的镇痛效果，改善分娩结局，并且不增加产妇不良反应发生率。

文献[14]报道，分娩镇痛中右美托咪定对新生儿无明显不良影响。我们注意到这些临床研究有一定的局限性，比如缺乏远期随访，没有局麻药和右美托咪定的血药浓度检测，也未进一步评估其对母乳喂养率的影响等。有学者认为，右美托咪定的胎盘转移极少，因此对胎儿的影响很小或没有影响[15]。YOSHIMURA等[16]分析了剖宫产过程中静注右美托咪定对母乳喂养中新生儿的影响，右美托咪定剂量为(63±9)μg，术后6 h乳汁与血浆转移比为0.76(0.57～0.86)，婴儿相对剂量0.034%(0.020～0.062%)，发现使用右美托咪定不太可能对婴儿有害。2019年最新的一项系统评价[17]评估了麻醉药物暴露与母乳喂养的关系，发现大多数麻醉药物包括右美托咪定和局麻药，对哺乳母亲都是安全的，以单剂量给药对母乳喂养的新生儿风险较低。

2.2 右美托咪定在剖宫产手术麻醉中的应用 HANOURA等[18]评估了将右美托咪定添加到硬膜外中对孕妇行剖宫产的效果，作者探讨了向布比卡因与芬太尼混合液中添加右美托咪定的影响，结果发现添加右美托咪定可改善术中条件，并提高术后镇痛质量，而不会给母亲或新生儿带来明显的副作用。后来HASANEIN等[19]的研究也发现，右美托咪定能够缩短达到切口阻滞的时间，并且对补充镇痛药的需求减少。国内学者HAN等[20]也发现，硬膜外使用右美托咪定联合罗哌卡因组对比芬太尼复合罗哌卡因组可缩短感觉阻滞时间、提供更好的镇静、降低牵拉反射程度和寒战发生率。2020年最新的一项研究[21]发现，剖宫产术中静脉泵注右美托咪定和术后硬膜外泵注右美托咪定加舒芬太尼有助于缩短首次母乳喂养时间，提高产妇的恢复质量和舒适度，优化镇痛并增加泌乳。并且对比单独应用舒芬太尼组，联合右美托咪定组能得到更好的镇痛效果，同时减少恶心呕吐、皮肤瘙痒、尿潴留等阿片类药物的不良反应。相比目前常规的罗哌卡因加舒芬太尼标准镇痛方案，罗哌卡因复合右美托咪定方案成为一个新的可替代选择。

3 右美托咪定在产科手术椎管内麻醉中的神经毒性

3.1 右美托咪定在动物研究中的神经毒性 有多项研究证实，蛛网膜下腔应用右美托咪定并未导致神经毒性与神经细胞的损伤，甚至有研究发现了右美托咪定具有神经保护作用。2018年最新的一项大鼠实验[22]评估了蛛网膜下腔应用右美托咪定的神经毒性作用，结果未显示神经元体或轴突损伤、胶质增生或髓磷脂护套损伤，仅在针位置尖端处观察到相应的非特异性炎症。多项动物实验显示，蛛网膜下腔应用2.5～100 μg右美托咪定，未出现神经功能损伤。小鼠实验[23]发现，蛛网膜下腔应用右美托咪定，不仅没有造成脊髓损伤，而且对局麻药(利多卡因)诱导的神经细胞损伤具有保护作用，具体机制可能是右美托咪定能够抑制半胱天冬酶-3表达，进而降低利多卡因诱导的皮层神经元死亡。CELIK等[24]的研究也证实，右美托咪定有神经保护作用，结果显示右美托咪定对于脊髓损伤的治疗作用优于甲泼尼龙。

动物实验硬膜外应用右美托咪定安全性尚存争议，而且文献鲜有报道。KONAKCI等[25]认为，当右美托咪啶通过硬膜外途径给药时，会导致白质髓鞘的中度或重度脱髓鞘化，右美托咪定pH值在4.5～7.0，能导致脊髓血管收缩，这两种作用可能是介导少突胶质细胞脱髓鞘改变的原因。但是这种推论却是未经验证的，以往肾上腺素作为局麻药佐剂应用的时候也被认为能导致脊髓血管收缩可能有害，但是后来的研究却推翻了这种假设。实验中使用右美托咪定剂量在2.38～6.06 μg/kg，远高于人体用药常规使用浓度。之后很多论文评估右美托咪定应用与硬膜外麻醉的安全性的时候，认为其有神经毒性的观点几乎都源自于这篇报道。尽管如此，之后的很多临床研究均证实，右美托咪定可以安全用于硬膜外途径。张红星等[23]认为，导致上述实验结果差异的原因在于不同研究者有不同的给药途径，如使用蛛网膜下腔注射或硬膜外腔注射。通常情况下，通过硬膜外途径给药剂量和体积比蛛网膜下腔给药要大得多，甚至存在5～10倍的差异。其次，硬膜外腔隙比较局限使药物溶液难以扩散，而应用于蛛网膜下腔的药物会被稀释而使毒性大大降低，因此目前对于蛛网膜下腔应用右美托咪定的报道都是安全的。最后，种属差异也可能会导致实验结果截然相反。

3.2 右美托咪定在临床研究中的神经毒性 一项Meta分析[26]发现，与芬太尼相比，蛛网膜下腔应用右美托咪定能够延长脊髓麻醉的时间，改善术后镇痛与瘙痒的发生率，不增加心动过缓与低血压的发生率，也无神经损伤。直接评估人硬膜外应用右美托咪定是否具有神经毒性的研究非常罕见，然而临床上硬膜外使用右美托咪定的报道却并不少见。Fukushima等在人体硬膜外腔第一次使用2 μg/kg右美托咪定与1.5%利多卡因联合行子宫切除术，结果发现术后疼痛缓解时间延长[27]。除了产科手术麻醉，右美托咪定联合局麻药在骨科、妇科、普外科、胸外科手术中的应用也非常广泛。多项研究[28-32]报道，硬膜外右美托咪定用于外科手术麻醉与术后镇痛，证实复合右美托咪定可以延长麻醉和术后镇痛的持续时间，且无明显血流动力学变化，减少阿片类药物消耗，改善术后并发症。2019年最新一项硬膜外用药安全性评估[33]认为，右美托咪定的硬膜外神经毒性尚未达成共识，但是根据我们目前的评估，研究者们在人体硬膜外添加右美托咪定的使用剂量绝大多数为0.5～1 μg/kg，最大用量可达2 μg/kg，结果也并未发现神经损伤的报道。这说明常规剂量右美托咪定并不会造成神经损伤，或者即使有轻微损伤，也大多是自限性的，不会出现明显的临床症状与后遗症。很多研究者也未作远期的随访，这也是目前研究的局限性之一。另外，硬膜外应用右美托咪定的不良反应一般呈剂量相关性，大剂量时可出现运动阻滞，局麻药大剂量应用会导致神经毒性与心脏毒性，联合用药可以降低每种药物的用量，从而降低不良反应发生率。

除此之外，多项研究也报道了右美托咪定在外周神经阻滞中的应用。大样本Meta分析[34]表明，右美托咪定用于外周神经阻滞，能够延长镇痛时间、降低术后疼痛评分。研究[35]表明，外周神经阻滞中添加右美托咪定能减轻布比卡因诱导的神经周围炎症损伤。尽管硬膜外和外周神经阻滞给药之间存在差异，但是作者使用28～40 μg/kg的右美托咪定并不会影响坐骨神经的轴突或髓鞘，而后来的研究也得到了类似的结论。

综上所述，人体蛛网膜下腔和硬膜外应用右美托咪定被证明是安全有效的，硬膜外应用常规剂量的右美托咪定目前也并未发现神经损伤，动物硬膜外应用右美托咪定是否具有神经毒性尚有争议。笔者认为根据目前的临床研究与Meta分析[36]，无论是用于产科手术还是其他外科手术麻醉或镇痛，结果都验证了硬膜外添加右美托咪定是有效的，并且能够改善改善麻醉质量与术后镇痛，不良反应较少。目前，右美托咪定在椎管内的应用仍属于“处方外用药”，但是根据本文的综合评估，小剂量(≤2 μg/kg)右美托咪定应用于硬膜外是安全的，大剂量(>2 μg/kg)右美托咪定应用于硬膜外是否安全仍有争议，常规推荐剂量为0.5～1 μg/kg或0.5～1 μg/mL，根据临床实际情况可酌情调整。另外，还需要更多不同种类的动物研究进一步评估临床常用剂量和更高剂量的右美托咪定在硬膜外应用是否具有神经毒性或者神经保护作用，并且临床研究需要关注椎管内应用右美托咪定能否影响患者的神经损伤并发症，并在不同人群中进一步验证结论。同时需要更多的临床研究评估右美托咪定的应用对产妇与新生儿的近期和远期影响。