复发性卵巢癌治疗方法应用研究进展

何玲玲，王海琳,2

1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2甘肃省人民医院

卵巢癌(OC)是妇科生殖系统三大恶性肿瘤之一，致死率占首位。美国癌症协会估计，2018年美国大约2.9万名妇女被诊断为OC、原发性腹膜癌或输卵管癌，约1.4万名患者死亡[1]。晚期OC的临床标准治疗方法是采用细胞减灭术辅以铂类为基础的6～8个疗程的全身化疗。尽管OC初诊后行手术联合足疗程化疗，但75%的患者在确诊后2年内复发[2]。一旦确诊OC复发，通常采用姑息治疗，以缓解症状，延长患者生存期。复发性卵巢癌(ROC)是指初诊时行肿瘤减灭术联合化疗达到完全缓解，停用化疗6个月以上重新出现病灶，临床多表现为糖类抗原125升高，影像学检查提示有肿块，且出现不明原因肠梗阻、胸水和腹水。针对ROC患者，目前有手术疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法及放射疗法，针对不同患者如何选择合适的治疗方式是备受关注的热点话题。现就ROC治疗方法应用进展情况综述如下。

1 ROC的手术疗法

临床上二次肿瘤减灭术(SCS)已应用于铂敏感复发的OC、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。MAR等[3]发现，SCS能增加乳腺癌易感蛋白(BRCA)突变的铂敏感患者在铂类化疗后使用奥拉帕利维持治疗的首次后续治疗时间和复发后生存率。但GOG-0213试验结果却颠覆了我们的对SCS的传统认识[4]。GOG-0213试验结果显示，铂敏感ROC患者采用手术加化疗的效果并不比单独化疗效果好，即使是复发病灶可完全切除的患者也是如此。美国癌症综合网络(NCCN)指南建议，推荐所有复发患者在治疗前行肿瘤分子检测，对于铂敏感ROC伴有孤立病灶且无腹水全身状况良好的患者行SCS，鼓励复发患者参与临床试验评估SCS是否真正受益[5]。

温热腹腔化疗(HIPEC)联合SCS可提高铂敏感ROC患者的生存率。ROC患者接受SCS后应立即进行HIPEC，此时腹腔肿瘤负荷最低，且腹腔粘连轻，有利于化疗药物的均匀分布，与单独使用SCS相比，HIPEC不会增加发病率和病死率[6]。FAG等[7]发现，与仅接受SCS治疗的患者相比，接受SCS和HIPEC治疗的患者的生存率较高。多个研究均表明对于铂敏感ROC患者在SCS后加HIPEC可提高患者生存率[8]。当然，HIPEC联合SCS在ROC患者中应用仍然存在争议，其治疗效果仍需要大规模的随机临床试验数据来证实。

2 ROC的化学疗法

目前，临床上ROC的治疗根据完成初始以铂为基础的化疗和疾病进展之间的时间，即无铂间隔(PFI)，将复发性患者分为铂敏感复发(PFI>6个月)和铂耐药复发(PFI<6个月)。铂敏感性ROC患者首选以铂为基础的联合化疗，铂耐药患者则首选非铂类治疗。一旦复发，就应根据不同的复发类型、预期药物毒性以及患者耐受程度制定合适的治疗方案。

2.1 铂敏感ROC 临床上对于铂敏感ROC患者给予以铂为基础的化疗，包括单药铂类和以铂为基础的联合治疗，卡铂或顺铂与紫杉醇、吉西他滨、聚乙二醇脂质体阿霉素加或不加贝伐单抗(BEV)[9]。

单用铂类是因为易于给药，减少了紫杉烷类重复化疗所致的累积毒性反应，单药卡铂具有与其他铂类药物相似的疗效和较少的毒性，是首选的铂类药物。研究表明，采用联合用药治疗ROC疗效优于单药。文献[10]报道，铂类与紫杉醇联合治疗可改善OS和PFS。一项Ⅲ期随机对照试验评估吉西他滨与卡铂(GC)联合用药与卡铂单药治疗疗效，结果显示联合化疗可以改善PFS，但OS无明显差异[11]。RAJA等[12]发表了一项荟萃分析，证明联合化疗能改善所有亚组的OS和PFS，分析表明既往紫杉醇暴露、铂敏感复发、部分铂敏感复发、既往化疗次数对治疗效果无明显影响。

2.2 铂耐药ROC 铂耐药ROC是OC治疗中困难最大的。铂敏感性OC在治疗过程中可能变为铂耐药，这意味在化疗期间或化疗停止后1个月内疾病出现进展[13-14]。非铂类药物治疗被认为是铂耐药ROC患者最合适的治疗方法[15]。对于铂耐药ROC患者，推荐使用聚乙二醇脂质体阿霉素、紫杉醇、吉西他滨或拓扑替康等非铂类药物单药加或不加贝伐珠单抗。目前，铂耐药ROC患者，靶向治疗联合化疗显示出较好的抗肿瘤活性。TRIAS试验结果表明，接受多激酶抑制剂索拉非尼联合拓扑替康6个周期后使用索拉非尼维持治疗的铂敏感OC的PFS优于安慰剂[16]。一项针对阿帕替尼(一种选择性抑制血管内皮生长因子受体2的酪氨酸激酶抑制剂)和口服依托泊苷的Ⅱ期前瞻性研究显示，抗血管生成药物治疗联合化疗对铂耐药ROC有很好的疗效[17]。

3 ROC的靶向疗法

近年来，OC的靶向治疗是妇科肿瘤领域的研究热点。靶向药物是针对肿瘤发生、发展过程中信号传导通路中的关键靶点进行干预的小分子物质。目前，针对ROC的靶向疗法主要集中在PARP抑制剂、抗血管生成药及免疫检查点抑制剂上。

3.1 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂 同源重组修复(HRR)是双链DNA断裂修复的主要机制，BRCA1和BRCA2蛋白是修复断裂的关键成分。同源重组缺陷(HRD)的情况下，双链DNA断裂的修复依赖于其他过程[18]。这些修复途径均受到PARP的调节，抑制PARP会产生停滞的复制叉，使肿瘤细胞无法修复损伤的DNA而导致细胞死亡。

研究估计，在高级别浆液性OC的妇女中，生殖系和体细胞BRCA1和BRCA2突变的患病率为19%～30%，其中约50%患有HRD。因此，PARP抑制剂在这类人中代表了一种很有前途的治疗策略[19]。目前，已获FDA批准的PARP抑制剂主要有以下三种：①奥拉帕利于2017年8月获得FDA批准用于无论有无BRAC突变铂敏感ROC的维持治疗。PUJADE-LAURAINE等[20]评估了295例携带BRCA1/2突变的铂敏感ROC患者的奥拉帕利维持治疗的疗效，奥拉帕利组中位PFS明显长于安慰剂组。②芦卡帕尼于2018年4月获得FDA批准用于铂敏感ROC患者的维持治疗，其可显著提高ROC的无进展生存情况。ARIEL2[21]第1部分根据肿瘤突变分析，将患者分为BRCA突变组、BRCA野生型和杂合子丢失性高(高LOH)、BRCA野生型和低LOH；研究表明，BRCA突变亚组、高LOH亚组、低LOH亚组的中位PFS分别为12.8、5.7、5.2个月，BRCA突变亚组、高LOH组与低LOH组相比，PFS明显延长；ARIEL3[22]评估芦卡帕尼作为铂敏感ROC患者维持治疗的效果，结果表明在BRCA突变患者中，芦卡帕尼维持组PFS明显优于安慰剂组。③尼拉帕尼于2017年3月获得FDA批准用于无论有无BRCA突变及HRD的ROC的维持治疗。ENGOT-OV16/NOVA[23]比较了生殖系BRCA(gBRCA)突变阳性和阴性患者对尼拉帕尼维持治疗的反应，发现gBRCA突变组尼拉帕尼维持治疗的PFS优于安慰剂组，BRCA无突变但HRD阳性组尼拉帕尼维持组与安慰剂组的PFS分别为12.0个月和3.8个月，BRCA无突变且HRD阴性尼拉帕尼组与安慰剂组的PFS分别为6.0个月和3.9个月，表明尼拉帕尼可明显提高PFS，所有患者均可收益，以有BRCA突变组收益最大。

PARP抑制剂的耐受性良好，常见的不良反应为恶心、呕吐、疲劳，多为1级或2级。常见的≥3级的不良反应包括贫血、疲劳，这些不良反应可以通过非药物治疗或药物治疗来改善[24]；如果患者不能耐受，可以减量或中断治疗。另外，由于固有DNA修复机制的破坏，可能发生血液系统肿瘤，早期奥拉帕利研究表明血液系统肿瘤的发病率<1.5%，其中大多数病例导致死亡。然而多项研究证明这种风险并不高于服用安慰剂的风险，安慰剂的发生率为1%～2%[20,22,23]。

3.2 抗血管生成药物 血管生成是肿瘤细胞生存、生长和转移所必需的。因此，抑制血管生成与现有治疗方法可协同应用。血管生成由关键因子驱动，针对这些关键因子的靶向药物会拮抗肿瘤血管生成，进而起到抗肿瘤效果。

目前研究较多的抗血管生成药物主要有贝伐珠单抗、西地尼布和曲巴尼布，在ROC的治疗中均有抗肿瘤效应。①贝伐珠单抗是人源化的抗血管内皮生长因子单克隆抗体，可使结构和功能异常的肿瘤血管恢复正常，增强化疗的效果[25]。2016年FDA批准BEV联合化疗用于治疗铂敏感ROC。OCEANS[26]试验显示，BEV维持治疗组PFS优于安慰剂组，而OS无差异，表明BEV联合化疗可明显改善患者PFS。此外，BEV可与紫杉醇、聚乙二醇脂质体阿霉素或拓扑替康联合用于铂耐药ROC患者。②西地尼布是一种血管内皮生长受体和酪氨酸激酶受体抑制剂，在铂敏感ROC患者显示出抗肿瘤活性。ICON6[27]是一项Ⅲ期随机对照试验，与单独化疗相比，使用西地尼布治疗效果较好，PFS都有显著延长，以西地尼布维持组效果最好。③曲巴尼布是一种血管生成素-1和血管生成素-2的抑制剂，曲巴尼布联合化疗可用于铂耐药ROC。TRINOVA-1[28]中患者被随机分为紫杉醇和曲巴尼布治疗或紫杉醇单药治疗，结果表明曲巴尼布组在PFS方面有明显优势，两组的OS无差异。

抗血管生成药物耐受性良好，常见的副反应包括高血压、蛋白尿、出血、血栓、伤口愈合不良和胃肠道穿孔。与贝伐珠单抗等血管内皮生长因子单克隆抗体抑制剂相比，西地尼布等血管内皮生长因子受体抑制剂更容易引起疲劳、腹泻和高血压，而BEV与蛋白尿、高血压、胃肠道问题和血栓栓塞相关。高血压患者的治疗管理中最重要的是保持血压<140/90 mmHg。如尿蛋白≥2+，应采集24 h尿蛋白，如尿蛋白≥2 g/24 h，应停用BEV；尿蛋白<2 g/24 h时可重新使用BEV；如尿蛋白≥3 g/24 h，应永久停用BEV。胃肠道穿孔、伤口裂开或出血时停止使用。

3.3 免疫检查点抑制剂 自从临床试验证明免疫检查点抑制剂在ROC患者中应用有效以来，使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法受到了极大关注。EOC细胞表达免疫原性肿瘤相关抗原，能引起特异性免疫反应，同时EOC存活率与CD8 T+细胞的肿瘤浸润呈正相关，即抗肿瘤免疫监测是该病临床预后的关键因素。

肿瘤细胞常表达CTLA-4或PD-L1，从而逃避宿主免疫。使用抗CTLA-4抗体或PD-L1/PD-1抗体进行免疫治疗是一种针对免疫检查点的新型靶向疗法[29],目前已有临床使用抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。HAMANISHI等[30]发现，nivolumab用于治疗铂耐药ROC总有效率为15%，疾病控制率为45%，患者对该药的反应持久，2例完全缓解的患者治疗3年后疾病没有进展。

免疫检查点抑制剂的不良反应是结肠炎，主要影响垂体、肾上腺和甲状腺等内分泌系统。这些药物使用后反应持久，可有效提高患者生存时间。因此，免疫检查点抑制剂为ROC患者提供了新的治疗方式。

4 ROC的免疫疗法

肿瘤与机体免疫功能关系密切，病理状态下机体产生的细胞因子会抑制机体的免疫应答及免疫细胞。免疫疗法是通过体外扩增或刺激机体免疫细胞，再将免疫细胞输回患者体内，发挥免疫细胞的抗肿瘤功能。鲁天福等[31]发现，ROC患者应用DC-CIK细胞免疫联合化疗的效果显著，可改善凝血及免疫功能，提高生存周期。

5 ROC的放射疗法

放射疗法是ROC患者手术和化疗的辅助治疗方法，目前其在ROC中的研究较少。全腹放射治疗在部分完全切除患者中显示出明显疗效，但由于晚期肠道毒性和治疗后长期骨髓抑制的风险，限制了此方法的临床应用。对于局部淋巴结或局限性复发的患者，放疗可以延长其PFI。一项回顾性分析表明，放疗对孤立的ROC有明显的抗肿瘤作用，且无严重毒性反应。JIANG等[32]认为，姑息性放疗可减轻大多数ROC患者的疼痛和出血。有症状性梗阻、骨质受累和透明细胞癌的患者对放疗的临床应答率偏低。

综上所述，ROC的治疗仍然是妇科肿瘤领域的难题。对于铂敏感患者局部复发的可完全切除的孤立病灶建议行SCS，术后辅助以铂为基础的化疗。铂敏感ROC患者继续使用一线化疗，有BRAC突变患者，建议使用PARP抑制剂维持治疗，铂耐药ROC多给予二线化疗加或不加BEV。靶向疗法和免疫疗法作为新型的肿瘤治疗方式，在ROC的临床应用中有着巨大的潜能，免疫疗法联合抗血管生成药物、免疫疗法联合化疗以及免疫检查点抑制剂的临床效果都值得临床试验进行深入研究。