短程快速激素补充治疗血液病骨髓移植后卵巢早衰疗效观察

孙清华，武爱芳，朱彤宇

中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院，山东济南 250031

近年来，随着血液病患者逐渐增多并趋于年轻化，造血干细胞移植(HSCT)预处理的放疗、化疗对女性生殖系统的损伤主要表现为卵巢早衰(POF)[1]，临床表现可能有多种更年期症状，如潮热、情绪波动、睡眠障碍和不孕、性交困难等，给患者心理生理带来了不同程度的损伤。POF是指40岁以下女性持续4个月以上的高促性腺激素、促卵泡素和黄体生成激素水平升高的正常排卵，影响0.3%～1%的女性[2]。POF的传统治疗方案为采用激素补充治疗(HRT)，临床上能有效缓解患者因闭经、低雌激素和血清促性腺激素水平升高等带来的一系列更年期症状[3]，但治疗时间较长，临床症状改善缓慢。本研究对86例BMT后POF患者施行短程快速HRT，取得良好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年9月—2019年9月中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院收治的BMT后POF患者172例。均为自愿进行血液病移植后激素补充治疗，且血液病病情已稳定,除血液病外无其他合并症。急性淋巴性白血病42例，急性髓细胞性白血病32例，慢性粒细胞性白血病29例，骨髓增生异常综合征14例，急性单核细胞性白血病17例，再生障碍性贫血16例，霍奇金淋巴瘤各12例，非霍奇金淋巴瘤10例。所有患者按照治疗方法不同分为两组。观察组86例，闭经时间≤12个月51例，>12个月33例；对照组86例，闭经时间≤12个月48例，>12个月38例。本研究所有患者知情同意，且经本院医学伦理委员会批准。

1.2 短程快速HRT治疗方法 两组患者治疗前均完善相关检查，行妇科彩超及乳腺彩超的评估检查，有性生活史者行妇科检查及宫颈癌筛查(TCT、HPV)。无治疗禁忌者，签特殊诊疗协议书，知情告知。治疗方法均采用雌孕激素序贯疗法。观察组：给予戊酸雌二醇片(1 mg/片)，每次1 mg，每天3次，连服7 d；同时给予黄体酮软胶囊(100 mg/粒)200 mg，每日1次，晚睡前口服，共7 d，1个疗程总治疗时间为7 d，另外有性生活史者同时给予进口雌二醇凝胶(80 g/支)外阴阴道涂抹外用，每日1次，2.5 g(含雌激素约1.5 mg)晚睡前用。对照组：戊酸雌二醇片每天1 mg，连服21 d，在第14天加用黄体酮胶丸200 mg，晚睡前口服，共7 d，1个疗程总治疗时间为21 d。

1.3 观察指标及观察方法 ①Kupper-man症状评分：潮热汗出 4×症状程度=0～12分，感觉异常2×症状程度=0～6分，失眠 2×症状程度=0～6分，易激动 2×症状程度=0～6分，抑郁 1×症状程度=0～3分，眩晕 1×症状程度=0～3分疲乏 1×症状程度=0～3分，骨关节肌肉痛 1×症状程度=0～3分，头痛 1×症状程度=0～3分，心悸 1×症状程度=0～3分，皮肤蚁走感 1×症状程度=0～3分，性交痛 2×症状程度=0～6分，泌尿系症状 2×症状程度=0～6分；症状程度为0～3分4个等级，即无症状为0分，偶有症状为1分，症状持续为2分，影响生活为3分；总计分为0～63分。②血清雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)：检测方法：晨起空腹采血，采用电化学发光方法，应用罗氏检测试剂进行检测。③治疗有效率：HRT后月经复潮时间≤2个月为显效，3～4个月为有效，>5个月为无效。

2 结果

2.1 两组治疗前后Kupper-man症状评分及血清E2、FSH、LH水平比较 观察组治疗前及治疗2、4个疗程Kupper-man症状评分分别为16(13.75～22.25)、10(8～16)、6(4～8)分，对照组分别为18(16～22)、12(10～18)、8(6～10.25)分，与同组治疗前比较，两组治疗2、4个疗程比较，P均<0.05。两组治疗前后血清E2、FSH、LH水平比较见表1。

表1 两组治疗前后血清E2、FSH、LH水平比较[M(P25,P75)]

2.2 两组闭经≤12个月患者治疗前后Kupper-man症状评分、E2、FSH、LH水平比较 观察组闭经≤12个月患者治疗前及治疗2、4个疗程Kupper-man症状评分分别为15(12,18)、8(7,12)、4(4,6.5)分，对照组闭经≤12个月患者分别为17.19±4.41、12(10,12.75)、8(6,8.75)分，与同组治疗前比较，两组治疗2、4个疗程比较，P均<0.05。两组闭经≤12个月患者治疗前后血清E2、FSH、LH水平比较见表2。

表2 两组闭经≤12个月患者治疗前后血清E2、FSH、LH水平比较[M(P25,P75)]

2.3 两组闭经>12个月患者治疗前后Kupper-man症状评分、E2、FSH、LH水平比较 观察组闭经>12个月患者治疗前及治疗2、4个疗程Kupper-man症状评分分别为15(12,18)、8(7,12)、4(4,6.5)分，对照组闭经>12个月患者分别为17.19±4.41、14(12～20)、10(8～14)分，与同组治疗前比较，两组治疗4个疗程比较，P均<0.05。两组闭经>12个月患者治疗前后血清E2、FSH、LH水平比较见表3。

表3 两组闭经>12个月患者治疗前后血清E2、FSH、LH水平比较[M(P25,P75)]

2.4 两组治疗有效率比较 观察组及对照组总有效率分别为100%(86/86)、86.05%(74/86)，两组闭经≤12个月患者总有效率分别为100%(53/53)、100%(48/48)，两组闭经>12个月患者总有效率分别为100%(33/33)、68.42%(26/38)，两组比较，P均<0.05。各组均无明显药物不良反应。

3 讨论

近年来，女性恶性肿瘤的发病率逐渐呈年轻化发展，多种恶性肿瘤如乳腺癌[3]、甲状腺癌等均需手术后放化疗，放化疗后对女性生殖系统的损伤主要表现在POF[2,4,5]。POF常规治疗方法为激素替代治疗(HRT)，但对于激素依赖型恶性肿瘤是禁忌证，如乳腺癌[6]、甲状腺癌，甚至需要卵巢去势治疗，给女性患者带来了身心的伤害，但是血液病患者的造血干细胞移植预处理的放疗、化疗对女性生殖系统的损伤目前治疗方式有多样化。研究显示，在清髓预处理中，应用GnRHa具有一定的卵巢保护作用可以减少卵巢功能损伤[2,7]，而此种方法在HSCT中应用的经验尚少。治疗措施包括以下几种：①育龄有生育要求妇女可行卵母细胞和胚胎深低温保存[7-11]，深低温保存常用的方法有缓慢冷冻法和玻璃化法。慢速冷冻可以使冷冻以足够缓慢的速度进行，以便使细胞充分脱水，同时尽量减少细胞内结冰。玻璃化作用使细胞和细胞外环境固化成玻璃状而不形成冰。但需在化疗前取卵，但是血液病患者往往都是急性发病，确诊后往往需要尽早化疗，所以此方面虽有研究，但文献很少，RIENZI等[12]有所研究，但卵母细胞冷冻后不易保存，成活率很低。②卵巢皮质冻存：虽然治疗前胚胎和卵母细胞储存是有效的生育保护策略，但对于青春期前的女孩或不能推迟治疗的妇女是不可能的[13]，目前尚处于临床试验阶段[14-16]。③人源性干细胞输注：HERRAIZ等[17]荟萃分析发现，关键点人源性干细胞输注在于提供足够的卵巢生态位，以维持或促进卵泡储备受损或衰老患者的卵泡拯救，人类研究提出，骨髓间充质干细胞和造血干细胞都是促进卵巢复壮的可行候选细胞。但需要通过腹腔镜直接注射、经阴道超声引导注射、卵巢动脉动脉插管或综合技术等方法将人干细胞注入单侧或双侧卵巢。但需要进一步的研究来确定最有效的方法。然而荟萃分析以上这些方法可能很难执行，未来使用冷冻保存的生殖细胞仍然是不确定的[17-18]。④中医药治疗，一般治疗周期较长[19-20]。因此，改进现有的方法和发展新的战略，以保持生育率是肿瘤生育领域的主要挑战。

本研究采用观察组采用短程联合HRT，1个疗程总治疗时间为7 d，另外有性生活史者同时给予进口雌二醇凝胶，外阴阴道涂抹外用，明显改善了患者泌尿生殖系统的干涩、性交困难的症状。对照组采用传统治疗方案，1个疗程总治疗时间为21 d。上述两种方案如果停药后14天无月经来潮，则增加戊酸雌二醇的量为2 mg；如果停药后14 d仍无月经来潮，下次周期仍为戊酸雌二醇的量为2 mg。通过上述治疗，观察组和对照组闭经≤12个月的患者4个月之内月经复潮的有效率均达到100%，并且每位患者的通过Kupper-man症状评分其临床不适症状都有明显改善。观察组闭经>12个月患者4个月内有效率仍为100%(33/33)，对照组有效率仅为68.42%(26/38)，说明采用观察组治疗的有效率效果明显优于对照组，尤其观察组加用外用雌激素软膏后，Kupper-man症状评分明显提高，女性生殖系统的不适症状，如性交疼及阴道干涩症状得到改善，明显提高生活质量。

王海红等[9]发现，血液病移植后POF患者激素补充治疗后月经是否复潮与年龄和化疗药物累积量无关，而化疗药物使用后对女性卵巢储备功能的恢复存在直接负面影响。又由于血液病多急性起病，卵母细胞和胚胎深低温保存、卵巢皮质冻存、人源性干细胞输注等新的提前预处理往往很难实现，且因血液病患者BMT前需要预处理化疗，BMT费用及后期的移植后花费都很高，受经济条件制约，甚至大多数人仅仅在应急情况下只为往往临床中会出现积极治疗原发病，而对继发出现的问题忽略，尤其对有生育要求的妇女，改善临床激素水平紊乱所导致的植物神经紊乱症状，稳定患者情绪，提高因低雌激素水平带来的性生活不适尤为重要，HRT治疗适合中国大陆女性HSCT后POF。

总之，短程快速HRT血液病BMT后POF疗效较好，能明显缩短治疗时间并更早的改善患者的临床血管舒缩症状，尤其是闭经≤12个月患者治疗效果更佳，而闭经>12个月患者因体内激素水平缺乏，内分泌及临床症状通过HRT治疗后恢复慢。我们建议停经6个月后尽早HRT治疗，尤其采用短程联合HRT这种治疗，能更好的早期改善患者症状促进卵巢功能恢复，值得临床参考及推广。