新型布尼亚病毒感染的临床特征及预后影响因素分析

马于琪 梁明明 尹华发

安徽医科大学第一附属医院感染病科（合肥230022）

发热伴血小板减少综合征（SFTS）是近十年来我国发现的一种新发传染病，是由人感染新型布尼亚病毒（SFTSV）导致的［1］，主要以发热、胃肠道反应、全身中毒症状为临床表现，重症患者可出现中枢神经系统功能受损、弥散性血管内凝血、多脏器功能衰竭等［2］。实验室检查主要表现为血小板、白细胞减少，AST、CK、LDH升高，尿蛋白阳性等［3］。2020年安徽地区疑似病例上报及确诊病例数有上升趋势且病死率升高，本研究对2019年1月至2020年6月我院收治80例确诊病例的临床特征及早期实验室检查结果分析，探讨影响预后危险因素，为早期鉴别诊治、降低病死率提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源2019年1月至2020年6月于我院感染病科住院确诊患者病历资料。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）参照SFTS防治指南（2010版）［1］，确诊需具备以下条件之一：①SFTSV核酸阳性；②SFTSV免疫球蛋白M抗体阳性、免疫球蛋白G抗体阳性或恢复期效价较急性期升高4倍以上；③分离到SFTSV［1］。（2）患者病历资料完整。排除标准：①仅有流行病学史、临床表现或实验室检查，无病原学支持；②临床资料不完整。SFTSV检测由我院分子诊断实验室采用荧光PCR法检测，检测试剂盒为中山大学达安基因股份有限公司，操作方法严格按照说明书进行。

1.3 研究方法收集病历资料，临床特征行描述性分析，早期实验室数据行回顾性分析，比较两组相关指标，分析影响疾病预后因素。该研究获患者知情同意和院伦理委员会批准。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0统计软件行统计学分析，计量资料行方差齐性及正态性分析，对于符合正态分布计量资料以均数±标准差表示，否则则以M（P25，P75）表示。对于符合正态分布的数据采取成组t检验推断是否存在差异，否则则采用秩和检验。计数资料以率表示，组间比较采用卡方检验。实验室检测结果与预后的相关性采用Spearman相关分析。采用多因素二元logistic回归分析探索与预后相关的指标，以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 流行病学特征

2.1.1 地区分布79例位于安徽省的11个市，1例位于河南省信阳市。安徽省三市病例集中，合肥市30例、六安市18例、安庆市13例。

2.1.2 季节分布2019年收集确诊26例，多分布在6～9月。2020年暂收集确诊54例，多分布在4～6月。

2.1.3 性别年龄分布男33人，女47人，男女比例1∶1.43。生存组与死亡组性别比较差异无统计学意义（χ2 = 0.03，P = 0.862）。生存组平均年龄（60.71±9.77）岁，死亡组平均年龄（63.14±8.50）岁，两组年龄差异无统计学意义（t=-1.011，P=0.315）。

2.1.4 职业分布农民58例（72.5%），个体业者12例，自由职业6例，工人2例，退休及专职人员各1例。

2.1.5 接触史62例发病前两周有野外作业史，其中共9例明确蜱虫叮咬史，共11例有虫咬史。密切接触传播4例，3例为家属间传播，1例为医护人员工作时传播。

2.1.6 临床表现及体格检查19例有淋巴结肿大，多为单侧腋窝（3例）或单侧腹股沟淋巴结（11例）肿大。颈抵抗5例、脑膜刺激征1例，均为死亡组患者。意识障碍共13例，死亡组占11例（84.62%），死亡组中有2例始终表现为嗜睡，余9例均表现为意识障碍程度逐渐加重至昏迷。见表1。

表1 两组患者临床表现Tab.1 Clinical manifestations of patients in both groups例（%）

2.1.7 合并症患者合并高血压15例；2型糖尿病11例；脑梗死7例；房颤2例。

2.1.8 并发症生存组横纹肌溶解1例。死亡组13例死于多脏衰，心源性休克、脑出血、病毒性脑炎各1例。生存组18例痰培养阳性，有14例为曲霉感染；光滑假丝酵母菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌感染各1例。死亡组9例痰培养阳性，有4例曲霉感染；2例鲍曼不动杆菌感染；肺炎克雷伯菌、铜绿假单孢菌、阴沟肠杆菌感染各1例。见表2。

2.2 早期实验室检查

2.2.1 常规检查59例白细胞计数下降，最低降至0.68×109/L，平均降至2.19×109/L。69例嗜酸性粒细胞绝对数0×109/L。72例血小板计数下降，最低降至7 × 109/L，平均降至37.14 × 109/L。红细胞计数及血红蛋白多正常，平均水平分别为3.49 ×1012/L、103 g/L。73例尿蛋白不同程度阳性；62例尿隐血阳性。5例粪便隐血阳性。

表2 两组SFTS 患者并发症情况Tab.2 Complications of SFTS patients in the two groups例（%）

2.2.2 生化指标65例（81.3%）ALT升高；79例（98.8%）AST升高；78例（97.5%）LDH升高；18例肌酐升高；36例eGFR1降低；33例低钾血症；71低钙血症；54例空腹血糖升高。59例CK升高，最高15 911 U/L；60例肌红蛋白升高，最高9 866 ng/mL；50例cTnI升高；26例CKMB升高；67例脂肪 酶升高；64例血淀粉酶升高。

2.2.3 凝血指标69例APTT升高，其中1例大于正常上线3倍；33例TT升高；76例D二聚体升高；62例FDP升高。

2.2.4 布尼亚病毒核酸见表3。两组SFTSV差异有统计学意义（Z=-4.281，P ＜0.001）。

表3 两组核酸定量Tab.3 Nucleic acid quantitative of patients in both groups例（%）

2.3 治疗均予利巴韦林（0.6 g qd ivgtt规格：1 mL：100 mg，上海禾丰制药有限公司）抗病毒，视感染情况及药敏结果抗感染，予丙种球蛋白（20 g qd ivgtt规格：2.5 g：50 mL同路生物制药）冲击，必要时行CRRT、血浆置换，余行对症支持治疗。

2.4 早期指标比较比较患者一般情况及实验室指标，结果示：生存组住院时间长，差异有统计学意义（P ＜0.05）；生存组eGFR1、Ca、PLT、CD4、CD8高于死亡组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；生存组K、ALT、AST、ALP、GGT、LDH、CRE、CK、CKMB、空腹血糖、CRP、PCT、I1B、I6、I8、IL-10、IL-2R、TNA、APTT、TT、D-D、FDP低于死亡组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

2.5 预后影响因素分析将布尼亚病毒载量转化为以10为底的对数（Ig）分析，死亡组病毒载量高于生存组。Spearman相关性分析显示：神经系统表现（意识障碍、脑膜刺激征阳性）、出血倾向、住院时间、病毒载量对数值（lgTCID 50/mL）、ALT、AST、ALP、GGT、LDH、CRE、eGFR、K、Ca、CK、CKMB、GLU、PLT、CRP、PCT、APTT、TT、FDP等与预后均有相关性（P ＜0.05）。以死亡预后为因变量，以神经系统表现、病毒载量对数值、ALT、PLT、APTT 5个因素为自变量，建立logistic回归模型，变量筛选采用“逐步法”，引入水平为0.05，剔除水平为0.10，结果显示，神经系统表现、病毒载量对数值、APTT水平是影响SFTS预后相关因素。见表5。logistic回归方程对患者转归是否死亡进行判别分类，以预测概率0.5为判别分界点，总判对率为92.5%。

3 讨论

2010年5月，我国疾控中心启动SFTS病例监测，经对患者血清分离病毒鉴定、基因组测序、抗体中和等检查，初步认定SFTS与新型布尼亚病毒（SFTSV）感染有关［1］。SFTS是布尼亚病毒科白蛉病毒属，直径约100 nm的球形RNA病毒，包括S、M、L段3个分段RNA，编码RNA依赖RNA聚合酶、膜糖蛋白、核衣壳蛋白和非结构蛋白［4］。病毒多以亚临床状态存在于多种蜱和哺乳动物之间，人类也可通过体液接触感染［5］。本研究中4例通过接触确诊病例体液感染，既往文献也有报道［6］，提醒医务工作者及陪护人员加强个人防护。

本研究患者多为中老年，两组年龄比较无统计学差异。2例患者入院时无发热，与陈国胜等［7］的研究结果不同，提示医生首诊时不可盲目将体温正常患者排除在外。

SFTS为新型布尼亚病毒感染；新型冠状病毒肺炎为新型冠状病毒感染；肾综合征出血热（EHF）为汉坦病毒感染所致。三种疾病均可以发热为首发表现，多存在不同程度肝肾功能损伤，但SFTS多有胃肠道、神经系统表现，血检多有白细胞及血小板下降［8］；新型冠状病毒肺炎呼吸道表现多见，血检以淋巴细胞绝对值降低为主，尚有CRP、血沉升高，胸部CT检查可见磨玻璃样改变［9］；EHF多有不同程度关节、眶周疼痛和水肿、低血压，患者血红蛋白、白细胞、异型淋巴细胞多有升高，彩超检查多见肝脾肿大［10-11］，三种疾病确诊均需病原学证据，均具有传染性，临床表现有交叉，需临床医生仔细鉴别。

表4 两组患者早期指标比较Tab.4 Comparison of early indicators between the two groupsM（P25，P75）

表5 两组预后影响因素Tab.5 Prognostic factors in both groups

两组患者发病至入院时间差异无统计学意义，反应公民就医意识加强。患者住院时间存在统计学差异，生存组患者治疗时间长，死亡组患者短期内出现病情变化至死亡。

本研究中共27例痰培养阳性，多为霉菌或革兰阴性杆菌感染，霉菌以烟曲霉、黄曲霉多见，与魏艳艳等［12］的研究一致。多数患者经青霉素类、头孢类、呼吸喹诺酮类、三唑类抗生素治疗好转。多数患者治疗前有PLT和WBC下降，与既往报道一致［13］。两组患者WBC差异无统计学意义，PLT差异有统计学意义，但白细胞计数与预后无相关性。死亡组患者ALT、AST、GGT、LDH、CK、CKMB、CRE、空腹血糖、APTT、TT、D二聚体、FDP水平均高于生存组，各参数相比差异有统计学意义，相关性分析结果显示，上述指标检测结果与预后均有相关性，提示上述指标升高患者预后较差。大部分患者入院既存在蛋白尿和血尿，与既往研究结果一致［14］，多数患者经积极治疗后可转阴。

研究表明确诊患者体内IL-6、IL-10、IL-1RA、IL-1β和IL-8水平升高，其水平与病毒RNA水平相关。严重情况下TNFα和IFN-γ升高，且炎性细胞因子数量与严重程度相关［15］。本研究中两组患者均有不同程度高细胞因子血症，死亡组I1β、I6、I8、IL-10、IL-2R、TNA及病毒载量均高于生存组，两组上述指标差异有统计学意义，进一步分析提示上述细胞因子水平与病毒载量确有相关性，与既往研究基本保持一致。研究［16］表明高病毒载量可能导致细胞因子风暴，出现嗜血细胞综合征，发生凝血功能障碍和DIC导致患者出血和多脏器功能衰竭。

影响预后的危险因素各文献报道不一。日本的一项研究［5］表明神经精神症状、出血、低钠血症等将致病情加重，而病毒载量高被认为是决定预后的因素之一。尚有报道［17］提示高龄、病毒载量高、CK和APTT升高为决定预后不佳因素。也有报道表明，病毒载量是影响预后的独立危险因素［18］。本研究中死亡组患者血清病毒水平明显高于生存组，提示病毒核酸载量对患者预后评估有较大意义，与上述研究基本一致。多因素二元logistic回归分析显示，患者神经系统表现、APTT水平及病毒载量对数值可能是疾病预后的影响因素。提示在疾病初期，神经系统表现多，APTT水平高，病毒载量高的患者需引起重视。

SFTS目前以对症支持治疗为主。本研究中患者均予利巴韦林抗病毒，生存组中有7例患者复查SFTSV转阴，但尚无证据表明此7例患者病毒转阴为利巴韦林治疗有效。利巴韦林是一种抗病毒药物，现已应用到SFTSV治疗中，它被证明对体外SFTSV复制有抑制作用，在体内具有部分作用。是否存在死亡率降低，血小板计数恢复还有争议。还有报告说，随着时间的推移，利巴韦林抗病毒治疗前后效果并无差异［19］。中国的一项研究表明，利巴韦林的早期应用，特别是在病毒载量低水平时效果最佳［20］。日本学者研究法匹拉韦抗病毒治疗，报道称法匹拉韦在动物中预防及防治SFTSV感染有效［5，21］，且经基因工程改造小鼠模型中治疗被证明有效［22］。韩国学者使用血浆置换成功救治患者，进一步实验研究血浆置换并不能降低死亡率［23］。本研究中2例行血浆置换治疗，最终因多脏衰死亡。类固醇疗法是治疗细胞吞噬的疗法之一，必要时可辅助治疗。由于SFTS并发真菌感染的病例并不少见，故可考虑采取措施应对机会性感染。

综上所述，对于SFTS诊治，需早期完善病原学检测，积极鉴别，警惕患者的神经系统表现、APTT延长及病毒载量水平增加。尽早抗病毒及对症治疗，同时疫苗的研发仍有必要。