甲状腺切除术后病人并发甲状旁腺功能减退的危险因素分析

郭 颖，徐慧婕，郑 蕾，张世瑜，雷 铭，严佶琪，陈 曦，杨卫平

（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院外科，上海 200025；2.上海市闵行区中心医院外科，上海 201199）

甲状腺切除是治疗甲状腺病变的主要方法。喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退等是甲状腺手术的常见并发症[1]。甲状旁腺是成对的椭圆形小体，与毗邻的脂肪、淋巴结区紧密相连，肉眼难以分辨。临床研究显示，甲状腺手术中误切甲状旁腺或影响其血供，均可导致甲状旁腺功能减退[2-3]，引起低血钙症[4-5]。本研究分析甲状腺切除术后病人并发甲状旁腺功能减退的危险因素，并提出部分预防策略。

资料与方法

一、临床资料

回顾2018年5月至2018年7月上海交通大学医学院附属瑞金医院外科118例甲状腺切除术病人的临床资料，其中男33例，女85例，年龄（49.21±5.13）（35～70）岁。 术后病理类型分为良性26例，包括难治性甲状腺功能亢进（Graves病）8例，直径≥4 cm的甲状腺滤泡性腺瘤4例，直径≥4 cm的巨大结节性甲状腺肿14例；恶性92例，其中甲状腺乳头状癌89例，甲状腺髓样癌3例。手术方式包括甲状腺全切除术58例，甲状腺腺叶切除2例，甲状腺全切除术联合颈部淋巴结清扫58例。

病人均有甲状腺手术指征，术前6个月内未使用维生素D等影响血钙及其代谢的药物。术前血钙、甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）正常，无脏器功能不全。

二、诊断标准[6]

围术期甲状旁腺功能减退：病人术后PTH＜0.015 pg/L（正常值 0.015～0.065 pg/L）；围术期低血钙症，术后血清钙＜2.0 mmol/L（正常值2.15～2.55 mmol/L）。病人术后第1天常规补充10%葡萄糖酸钙20 mL，随后根据指南建议及血钙情况补充钙600～1 800 mg/d，活性维生素 D 400～1 200 U/d，持续治疗6个月，血清钙、PTH仍未正常，视为永久性甲状旁腺功能减退。

三、方法

回顾性分析整理病人的临床资料。主要包括性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、手术情况、生活情况、合并疾病、术后病理结果。其中手术情况包括行淋巴结清除、甲状旁腺误切、未应用纳米炭示踪剂等。生活情况包括吸烟和饮酒，吸烟定义为连续1年每天吸烟≥10支。合并疾病包括高血压、桥本甲状腺炎。术后病理检查结果包括良性、恶性肿瘤，肿瘤N分期等。

以门诊形式对所有病人随访6个月，并在手术前、后采用电化学发光法检测PTH水平，试剂盒由佰奥达生物科技（武汉）股份有限公司提供。

四、统计学方法

采用统计学SPSS 19.0软件进行分析。计数资料以百分比表示，采用χ2检验。计量资料以±s表示，采用t检验。多组间因素分析采用Logistic回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、合并甲状旁腺功能减退的单因素分析

术后随访6个月，共118例，出现甲状旁腺功能减退21例（17.80%），其中2例发生永久性甲状旁腺功能减退。术后甲状旁腺功能减退的21例病人肿瘤直径显著大于甲状旁腺功能正常的97例[（4.86±1.47） cm 比（2.48±1.25） cm]，单因素分析显示，年龄、性别、BMI、合并高血压、吸烟、饮酒、肿瘤病理类型与甲状旁腺功能减退的发生无相关性（P＞0.05）。 肿瘤 N1分期、合并桥本甲状腺炎、淋巴结清扫、甲状旁腺误切、未应用纳米炭示踪剂、肿瘤直径与甲状旁腺功能减退的发生率相关 （P＜0.05）（见表 1）。

表1 合并甲状旁腺功能减退的单因素分析[n(%)]

二、合并甲状旁腺功能减退的多因素分析

以甲状旁腺功能减退作为因变量，以肿瘤N1分期、合并桥本甲状腺炎、淋巴结清扫、甲状旁腺误切、肿瘤直径、未应用纳米炭示踪剂为自变量，对上述因素进行赋值，肿瘤N1分期、合并桥本甲状腺炎、淋巴结清扫、甲状旁腺误切、肿瘤直径（＜4 cm为0，≥4 cm为1）、未应用纳米炭示踪剂6个变量进行Logisitic回归模型计算。发现合并桥本甲状腺炎、肿瘤N1期、肿瘤直径≥4 cm、淋巴结清扫、甲状旁腺误切、未应用纳米炭示踪剂都是甲状旁腺功能减退发生的独立危险因素（见表2）。

三、合并甲状旁腺功能减退病人的不同时期血清PTH值、血钙的变化

21例病人术后第1天的血清PTH及血钙水平明显低于术前，差异有统计学意义（P＜0.001），且术后180 d的血清PTH及血钙水平明显高于术后1 d的水平，差异有统计学意义（P＜0.001）（见表 3）。

讨 论

甲状腺切除术后发生各类并发症风险较高[7]。目前较常见的并发症有神经损伤、呼吸困难、低血钙症、甲状旁腺功能减退等。其中甲状旁腺激素对稳定血钙、血磷水平，主导钙平衡、钙重吸收、磷酸盐代谢等方面具有重要的作用，而甲状腺切除术导致的甲状旁腺功能减退增加低血钙症发生的风险[8-10]。因此，临床应重视对甲状腺切除术后甲状旁腺功能减退的防治。

本研究随访118例接受甲状腺切除术的病人，出现甲状旁腺功能减退21例（17.80%），其中2例发生永久性甲状旁腺功能减退，与其他研究相似[11]。多数甲状旁腺紧贴于左、右甲状腺两叶背侧。上位甲状腺旁腺的位置相对较恒定，下位甲状旁腺的位置变异较大。甲状旁腺功能减退的原因为血供破坏和腺体切除。甲状旁腺的血供主要来源于甲状腺动脉，血管丰富且纤细，术中极易损伤，进而影响甲状旁腺功能。若血供损伤严重，甚至导致腺体坏死。甲状腺全切除术中，尤其是恶性甲状腺肿瘤摘除，可能出现肿瘤转移、侵犯甲状旁腺，需行手术合并切除的情况。因此，为有效保证甲状旁腺的血供，应紧贴甲状腺固有背膜正确处理甲状腺上、下动脉[12]。

此外，由于甲状旁腺位置多变、形态不一，也可能因术者经验欠缺被误切，进而发生甲状旁腺功能减退[11,13]。朱氏分型[14]根据甲状旁腺与甲状腺的毗邻关系及原位保留难度，将甲状旁腺分为A型（紧密型）和B型（非紧密型）。位于甲状腺表面分为：A1型（平面型），即甲状旁腺与甲状腺表面平面相贴；A2型（嵌入型），即甲状旁腺部分或完全嵌入甲状腺内，但在甲状腺固有被膜外。位于中央区淋巴组织为 B1型（甲状腺周围型）和 B3型（胸腺/纵隔供血型）。位于甲状腺腺体内为A3型（腺内型），即甲状旁腺完全在甲状腺腺体内；位于胸腺组织内为B2型（胸腺内型）。在中央区淋巴结组织中，发现甲状旁腺误切的比例最高[15]，分析其可能的原因包括如下：①B1和B3型甲状旁腺与肿大淋巴结混在一起不易识别，在甲状腺癌同时合并桥本甲状腺炎或亚急性甲状腺炎时粘连更明显；②肿瘤肉眼侵犯、追求中央区淋巴结清扫的彻底性时，原位保留B1和B3型甲状旁腺及其血供有时较困难，导致误切的概率增加。Wang等[16]提出“胸腺-血管-下位甲状旁腺层面概念”。该层面概念其实是对甲状腺胸腺韧带的解剖再认识，在中央区清扫时能很好地原位保留下位甲状旁腺及其血供，减少术中下位甲状旁腺误切的可能。甲状旁腺通常有两对，也时有副腺，其中下位甲状旁腺与胸腺相近，会伴随发生过程与胸腺一同下降，至甲状腺的下端或胸腺。部分甲状旁腺埋于甲状腺实质，由被膜包被。被膜发出小隔，有淋巴管、神经、血管等穿行。加之甲状旁腺大小不一，部分情况难以与淋巴结有效区分。精细化被膜解剖技术能在甲状腺背膜区的真被膜处紧贴其进行解剖分离，对被膜的血管进行结扎，而不会深入实质腺体，从而预防术中淋巴管或神经的损害。本研究有2例发生甲状旁腺误切，误切率为1.69%，相对较低。发生误切的原因可能与手术范围、临床医师经验、术中辨认甲状旁腺数目在2枚以下、中央区淋巴组织与甲状旁腺组织分界不清、术中肉眼可见肿瘤侵犯毗邻组织等因素相关。所有发生甲状旁腺误切的病人在术后均发生甲状旁腺功能减退，故临床诊疗工作中，医师需不断提升自身对甲状旁腺的辨别水平，术中充分评估后再考虑是否实行双侧中央区淋巴结清扫，从而进一步降低甲状旁腺的误切风险。

表2 合并甲状旁腺功能减退的多因素分析

表3 合并甲状旁腺功能减退病人不同时期的血清PTH、血钙值

刘为裹等[17]认为，甲状腺切除术后出现甲状旁腺功能减退与恶性肿瘤、腺体误切、淋巴结清扫、纳米炭未应用有一定关系。本研究单因素和多因素分析显示，肿瘤N1分期、合并桥本甲状腺炎、肿瘤直径≥4 cm、淋巴结清扫、甲状旁腺误切、未应用纳米炭示踪剂是甲状旁腺功能减退发生的独立危险因素。推测原因如下：①桥本甲状腺炎作为一种自身免疫疾病，因炎性细胞增生形成甲状腺肿大，有可能影响甲状腺及其周围组织结构，将甲状旁腺挤压移位，导致手术误切；②肿瘤体积过大，会影响甲状腺及其周围组织的正常形态、血供，进而影响术后甲状旁腺的正常功能；③行甲状腺全切除的病人约有一半行淋巴结清扫，淋巴结清扫易损伤甲状旁腺血供，因而出现甲状旁腺功能减退的概率更高；④不论是肿瘤侵犯还是单纯操作失误导致的甲状旁腺误切，都会直接影响其正常功能。研究指出，术中行PTH快速测定可证明是否存在甲状旁腺误切，立即进行自体甲状旁腺移植手术，术后1个月即可恢复甲状旁腺的正常功能；⑤纳米炭示踪剂对淋巴系统靶向性极高，注射后可定位淋巴结位置，避免手术误伤甲状旁腺。

文献指出，行甲状腺全切除术的病人发生甲状旁腺功能减退的概率远高于单侧甲状腺切除术[18]。同时，对于合并桥本甲状腺炎、肿瘤直径≥4 cm、淋巴结清扫、存在甲状旁腺误切、未应用纳米炭示踪剂的甲状腺全切除病人而言，甲状旁腺功能减退发生率更高，术后应及时给与预防性补钙。Garrahy等[19]研究发现，术后镁离子水平下降与永久性低钙血症的进展显著相关，因此针对已发生甲状旁腺功能减退的病人，口服或静脉滴注钙剂和及时复查术后血钙、血镁和PTH水平是非常必要的。同时应联合应用维生素D加速钙剂的吸收，改善病人生活质量。本研究由于术后常规预防性补充钙剂，所以病人无明显颜面、口周、手足麻木和抽搐等症状发生。随访中病人均无明显低钙症状。19例非永久性甲状旁腺功能减退病人在术后3个月内血钙、PTH水平恢复正常，生活质量良好。对永久性甲状旁腺功能减退病人，目前以甲状旁腺移植为主要补救措施。也有研究称替代性PTH制剂有较广阔的应用前景，目前暂未推广使用[20-21]。

综上所述，肿瘤N1分期、合并桥本甲状腺炎、肿瘤直径≥4 cm、淋巴结清扫、存在甲状旁腺误切、未应用纳米炭示踪剂是甲状腺全切除术后病人发生甲状旁腺功能减退的危险因素。对行甲状腺全切除术后病人应进行预防性补钙，防止病情进展。