复发胆总管结石伴随十二指肠乳头疾病的分析

边大鹏，冯秋实

（北京大学第一医院普通外科，北京 100034）

关于胆总管结石取净后复发的研究大多集中在内镜逆行胰胆管造影 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP）取石后，被认为是内镜取石后的主要远期合并症。胆汁淤滞、肠胆反流、细菌定植、慢性胆管炎症等被认为是复发的原因[1-3]。其中普遍认为肠胆反流是括约肌破坏的结果[4]，因此括约肌切开取石术被认为在此方面劣于胆管探查取石术。但关于胆管探查取石术与内镜切开取石术在结石复发方面的对比研究鲜见。从另一角度看，关于十二指肠乳头疾病，包括十二指肠乳头炎、十二指肠乳头旁憩室、十二指肠乳头过长、萎缩性乳头炎等与胆总管结石发生之间关系的研究也非常少见[5]。本研究回顾性分析比较具有原始乳头的复发胆总管结石病人和无胆道手术史、初发胆总管结石病人的乳头病变情况。

资料与方法

一、一般资料

从我院电子病例系统、内镜图文系统及内镜录像系统中检索2018年1月1日至2020年6月30日期间，因胆总管结石行ERCP取石的病人资料。

二、诊断

纳入标准：复发胆总管结石，诊断为胆总管结石，既往曾行胆管探查取石术（开腹或腔镜手术）者。初发胆总管结石为诊断胆总管结石，无胆道外科手术史，包括胆囊切除、经皮经肝胆管穿刺引流等。复发胆总管结石和初发胆总管结石均为原始乳头,即无涉及十二指肠乳头的内镜手术或外科手术史。排除标准：诊断为肝内胆管结石、消化道改道术后、胆道或胰腺肿瘤、先天性胆管扩张症、胰胆管汇合异常（pancreaticobiliary maljunction,PBM）病人。

三、乳头病变定义

①十二指肠乳头旁憩室：乳头根部周围有明显憩室；②十二指肠乳头过长：通过弓状刀对比估测十二指肠乳头长度≥1.5 cm；③十二指肠乳头炎：插管时触碰判断乳头开口周围组织呈硬结状，电刀进入胆管阻力大；④萎缩性十二指肠乳头炎：乳头扁平或内陷，电刀进入胆管阻力大。

四、统计学分析

采用GraphPad Prism 5进行统计学分析。计数资料组间比较采用Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

2018年1月1日至2020年6月30日我院诊断为胆总管结石而行ERCP取石的病人共614例，其中具有原始乳头454例，符合排除标准23例。不符合排除标准的431例中曾行胆总管探查取石术者共20例，为复发胆总管结石组。有胆囊切除，经皮经肝胆管穿刺引流255例。其余156例无上述外科手术或介入，为初发胆总管结石。参照复发胆总管结石组的性别、年龄（±3）匹配20例，为初发胆总管结石组。病例筛选见图1。在图文系统及录像系统中，按拟定标准记录每例病人存在的乳头病变情况。复发胆总管结石组伴各种十二指肠乳头疾病的数量高于初发胆总管结石组 （乳头旁憩室9例比5例，乳头过长10例比4例，十二指肠乳头炎2例比0，萎缩性乳头炎4例比1例），但差异无统计学意义。复发胆总管结石组伴有十二指肠乳头疾病比例更高。正常乳头为3例比12例，差异有统计学意义（P=0.008）。复发胆总管结石组同时伴有两种乳头病变者8例，其中乳头旁憩室合并乳头过长6例，乳头旁憩室合并乳头炎2例。初发胆总管结石组有2例，皆为乳头旁憩室合并乳头过长（见表1）。

图1 病例筛选

表1 4种十二指肠乳头疾病情况[n（%）]

讨 论

本研究复发胆总管结石组伴每种十二指肠乳头疾病的数量都高于初发结石组，虽差异无统计学意义，但这可能是样本量太小所致。复发胆总管结石组伴十二指肠乳头疾病的百分比更高，正常乳头为3例比12例，差异有统计学意义（P=0.008）。

笔者认为十二指肠乳头疾病与结石复发之间存在关系可能有以下原因：首先，胆汁淤滞，如十二指肠乳头炎，多属于Ⅰ型Oddi括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction,SOD），可导致胆汁流出不畅，促进结石形成。其次，乳头旁憩室也可造成胆道压迫及胆汁流出不畅。另外，括约肌松弛可造成肠胆反流，但本研究两组共40例并未发现括约肌松弛现象。

除上述两个因素外，不能忽视隐匿性胰胆反流（occult pancreaticobiliary reflux，OPBR）的存在。OPBR是指胆管胰管在正常汇合的前提下发生胰液反流入胆管的状态，而反流入胆管的胰酶被胆汁激活后常可发生胆道系统的胆囊炎、胆管炎、胆管恶性肿瘤、胆管结石等一系列病理变化[5]。近年，关于OPBR的研究逐渐深入。Horaguchi等[6]单因素分析显示，共同通道过长（≥5 mm）和乳头炎是胆汁淀粉酶升高的危险因素。Sugiyama等[7]研究显示壶腹周围憩室病人的胆汁淀粉酶浓度显著高于无憩室病人，提示壶腹周围憩室可能引起OPBR。Itokawa等[8]证实，高龄、胆总管扩张、胆总管结石病人易发生OPBR。刘波等[9]通过对31例OPBR病人进行内镜治疗，发现OPBR病人多合并十二指肠乳头疾病，其中合并十二指肠乳头炎者13例，合并十二指肠乳头旁憩室者12例，合并十二指肠乳头过长者2例，萎缩性乳头炎者1例。张诚等[10]发现，合并胆囊结石的OPBR病人均存在一种或多种十二指肠乳头疾病，包括乳头炎、乳头旁憩室、乳头过长、乳头萎缩、壶腹内结石、乳头肿瘤等，同时发现未接受内镜胰胆分流术的病人胆囊结石复发率高于接受内镜胰胆分流术的病人，差异有统计学意义。王兰等[11]发现，顺行胆道造影胰管显影的病例中，行内镜胆胰分流术者在随访期内复发胆总管结石的比例较未行者低（2/29比5/22），但差异无统计学意义（P＞0.05）。

Oddi括约肌是由胆管括约肌、胰管括约肌、壶腹括约肌及壶腹隔膜组成。机体通过对括约肌的复杂调控来调节胆汁和胰液流动，维持胆胰管压力并防止十二指肠内容物向胆胰系统反流或胆汁与胰液之间相互反流[12-13]。笔者认为，十二指肠乳头疾病如十二指肠乳头炎、乳头旁憩室、乳头过长、萎缩性乳头炎等往往意味着胆胰管汇合部正常解剖结构改变，包括如下：①胆胰流出道狭窄，流出道压力增高；②胆胰壶腹隔膜缺失或功能缺陷；③Oddi括约肌调节作用减弱或丧失。在这些改变下，Oddi括约肌无法有效完成胆汁和胰液之间的隔断，而由于胰管内压力通常要高于胆管内压力[14]，因此会造成胰液反流入胆道，从而引起胆汁淀粉酶水平升高。胰液间断性或持续反流进入胆道，多种胰酶在胆汁中被激活，损伤胆管及胆囊黏膜，影响Ki-67、p53、K-ras、MSI等基因表达，改变胆汁成分，引起胆管及胆囊炎症，可能会促进胆总管结石的发生[15-16]。

当然，胆汁淀粉酶浓度是诊断OPBR的重要依据[17]。笔者认为对OPBR存在的推测尚待证实。OPBR是否会促进胆总管结石的发生，也需更多的研究来证实。由于本研究样本量较小，结果差异无统计学意义。希望有更多样本前瞻性探究十二指肠乳头疾病与OPBR、胆管结石发生之间的关系。

综上，本研究发现复发胆总管结石病人较初发胆总管结石病人更易伴十二指肠乳头炎、十二指肠乳头旁憩室、十二指肠乳头过长、萎缩性乳头炎等十二指肠乳头疾病。