减重代谢手术病人代谢危险因素与骨代谢血清标志物关系的研究

张贵祥，陈 刚，李正正，陈 亿，杜 潇,2，程 中

（1.四川大学华西医院胃肠外科，四川 成都 610041；2.四川大学华西医院雅安医院普外科，四川 雅安 625000）

代谢综合征是一组包括糖和脂代谢失调并相互关联的代谢并发症。患有代谢综合征的人群发生心血管疾病、糖尿病和卒中等疾病的风险增加。代谢综合征的特征为三酰甘油 （triglyceride，TG）增加，高密度脂蛋白（high-density lipoprotein,HDL）降低，空腹血糖升高等，以及出现相关状态，如腹型肥胖和高血压。这些状态为代谢危险因素。各代谢危险因素在不同程度上对骨代谢有一定影响。骨是代谢活跃的组织，通过骨形成和骨吸收两个相反的作用过程，不断地重塑。在骨吸收和骨形成过程中产生的生化产物和细胞产物被称为骨转换标志物（bone turnover marker，BTM）。骨形成的血清标志物骨特异碱性磷酸酶 （bone specific alkaline phosphatase，B-ALP），在骨形成和矿化中起重要作用。骨吸收的血清标志物Ⅰ型胶原羧基末端肽(carboxy terminal peptide of type 1 collagen,CTX)，是目前临床上评估骨代谢常用的BTM[1]。与骨密度检测相比，BTM测量是动态的，反映当前的骨代谢；而骨密度是静态的，代表历年骨量的净得失[2]。越来越多的证据表明骨代谢与机体整体能量代谢之间存在着重要的相互作用[3]。本研究旨在探讨减重代谢手术病人代谢危险因素与骨代谢血清标志物的相关性。现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

回顾性收集2015年1月至2020年4月于华西医院胃肠外科行减重代谢手术的病人205例，其中男81例（39.5%），女 124例（60.5%）。 平均年龄（33.14±10.17）岁。 收集病人身高、体重、血压、糖尿病病史、腹部CT脂肪容积检查、TG、HDL、B-ALP及CTX数据。本研究获得四川大学华西医院生物伦理审查委员会审查批准。

二、方法

本研究所有病人术前空腹采集静脉血，测定血糖、血脂、B-ALP及CTX等。B-ALP正常范围为11.4～24.6 μg/L，CTX 为 0.304～0.704 μg/L。上述两指标低于或高于参考值定义为异常。计算体质量指数（body mass index,BMI）。肥胖病人上臂较粗者选择合适的袖带进行血压测量。腹部脂肪组织面积的定量测定采用64排CT检查，其中内脏脂肪面积和皮下脂肪面积通过在第3、4腰椎平面采集1 cm层厚CT扫描图像计算得到。

三、统计学方法

应用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料以病例数表示，采用卡方检验。计量资料如正态分布，以均数±标准差表示；非正态分布，则取中位数。采用单因素方差分析。与B-ALP及CTX水平可能相关指标行Person相关性分析。Logistics回归分析影响B-ALP及CTX表达的因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

本研究205例病人中位 BMI 35.51（22.04～57.47），中位内脏脂肪面积 184.30 （35.64～994.00）cm2，中位皮下脂肪面积 423.20（13.96～845.22） cm2，中位 HDL 为 1.06（0.43～6.57） mmol/L，中位低密度脂蛋白 （low-density lipoprotein，LDL）2.63（0.35～7.00）mmol/L，中位 B-ALP 14.24（5.91～54.96） μg/L，中位 CTX 为 0.36（0.15～1.84） μg/L。按照B-ALP及CTX中位数分别将其分为两组。BALP≤14.24 μg/L 组在收缩压、舒张压、TG、低 HDL血症例数及HDL方面与B-ALP＞14.24 μg/L组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。 CTX≤0.36 μg/L 组在性别、皮下脂肪面积及空腹血糖方面与CTX＞0.36 μg/L组比较,差异有统计学意义（P＜0.05）（见表 1）。

二、B-ALP及CTX与各临床指标的Pearson相关分析

为进一步探讨与B-ALP及CTX密切相关的临床因素，笔者进行Pearson相关性分析。结果显示，B-ALP 与年龄（r=-0.191，P=0.006）及 HDL（r=-0.201，P=0.004）负相关，而与收缩压（r=0.163，P=0.019）、舒张压（r=0.184，P=0.008）及 TG（r=0.245，P＜0.001）正相关。 CTX 与年龄（r=-0.143，P=0.04）及空腹血糖（r=-0.155，P=0.026）负相关（见表 2）。

表2 B-ALP及CTX与各临床指标的Pearson相关分析

三、B-ALP及CTX异常的潜在危险因素

Logistic回归模型分析发现，HDL＞1.06 mmol/L者较≤1.06 mmol/L者发生B-ALP指标异常的风险明显增加（OR=2.931，95%CI：1.585～5.421，P=0.001），发生CTX指标异常的风险明显增加 （OR=2.067，95%CI：1.118～3.824，P=0.021）。 皮下脂肪面积＞423.20 cm2者较≤423.20 cm2者发生CTX指标异常的风险明显降低 （OR=0.381，95%CI：0.194～0.748，P=0.005）（见表 3）。

讨 论

本研究通过探讨接受减重代谢手术病人代谢危险因素与骨代谢血清标志物之间的关系，评价各代谢危险因素与反映骨形成和骨吸收血清标志物之间的相关性，以及机体整体代谢状态影响骨代谢异常的潜在危险因素。有研究发现，身体脂肪含量对骨密度有保护作用，而脂肪含量与BTM呈负相关[4]。本研究细化对比内脏脂肪和腹壁脂肪与BTM间关系发现，皮下脂肪面积＞423.20 cm2者较≤423.20 cm2者发生CTX指标异常的风险明显降低，与上述研究结论一致。但本研究并未发现内脏脂肪面积与BTM间类似的关联。目前认为，腹部脂肪积累抑制脂联素（抗炎细胞因子）分泌，并导致炎症细胞因子如瘦素的增加[5]。在正常情况下，骨吸收和骨形成是循环往复的（即骨重塑循环），因此吸收的骨量总是等于新形成的骨量。这种平衡是通过全身各种激素（如甲状旁腺激素、其他类固醇激素）、维生素D和局部介质（如细胞因子、生长因子）的作用来实现和调节的[6]。肥胖病人体内脂肪堆积造成的细胞因子变化是否为介导骨代谢异常的关键环节值得后续研究。目前认为，脂肪组织不仅可储存能量，同时有一定内分泌功能。肥胖病人增加的脂肪组织导致雌激素分泌增加。本研究发现腹壁脂肪和内脏脂肪与BTM的相关性有所不同，提示腹壁脂肪组织与内脏脂肪组织对内分泌功能以及骨代谢系统的影响可能不一致，有待后续研究。

糖尿病病人骨吸收和形成的标志物被广泛研究[7-11]，但存在很大异质性。研究发现，糖尿病病人BTM似乎较低。但在骨样形成和矿化中起重要作用的B-ALP正常或增加，表明糖尿病病人骨基质过度矿化，这可能解释其骨密度增加而骨强度低的悖论[11]。本研究发现，CTX 与空腹血糖（r=-0.155，P=0.026）负相关，与上述研究结论一致。

研究发现脂代谢与BTM间有系列关系[12-16]。脂肪细胞和成骨细胞有共同的祖细胞，即间充质干细胞（mesenchymal stem cell,MSC），MSC 的成骨分化受特定氧化甾醇的刺激。高HDL水平能从外周组织中去除氧化甾醇，对成骨分化有负面影响[16]。本研究发现HDL高者发生CTX指标异常的风险明显增加，后续研究可关注HDL在骨吸收方面的影响及其机制。

表1 B-ALP及CTX与临床特征和各代谢指标间的关系比较（n=205）

表3 B-ALP及CTX异常的潜在危险因素Logistic回归分析

综上所述，本研究结果显示HDL降低、空腹血糖升高、高血压代谢因素及皮下脂肪面积与减重手术病人的骨代谢标志物有一定的相关性。分析显示，B-ALP与年龄及HDL负相关，而与收缩压、舒张压及TG正相关。CTX与年龄及空腹血糖负相关。HDL水平高者发生B-ALP指标异常的风险明显增加。皮下脂肪面积大者发生CTX指标异常的风险明显降低。HDL高者发生CTX指标异常的风险明显增加。由于本研究纳入样本量较少，并未对其他可能导致骨代谢异常的因素（如PTH、维生素D、其他类固醇激素、细胞因子、生长因子等）进行深入探讨。笔者拟在后续前瞻性研究中纳入更多指标进行分析及验证。