昆仙胶囊治疗老年类风湿关节炎的疗效观察及对骨代谢的影响

许蓓 黄彬彬 许冠华 郝兵 余叶 林进

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性、进行性、破坏性的自身免疫性疾病,我国患病率约0.3%,是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要疾病之一。骨质疏松是其常见的并发症,也是RA 患者发生骨折的主要原因,由于RA 发病机制尚未完全阐明,迄今为止RA 尚无根治方法。昆仙胶囊为“九五”国家中医药重点科技攻关项目唯一成果,纯中药制剂,对RA 有较好的疗效和安全性,但关于该药物对RA 患者骨代谢影响研究较少。本研究主要探讨昆仙胶囊对老年RA 患者的疗效及对血清骨代谢指标的影响,为临床的预防和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年10 月～ 2019 年12 月浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科收治的60 例老年RA 患者作为RA 组,其中女48 例,男12 例；年龄61～75 岁,平均年龄(68.5±3.1)岁。采用随机数字法将RA 患者随机分为MTX 组、昆仙胶囊组和联合治疗组,每组20 例。另选取同期20 例在本院体检健康者作为健康对照组,其中女16 例,男4 例；年龄61～75 岁,平均年龄(68.1±2.8)岁。20 例健康志愿者均排除自身免疫性疾病及其他疾病。RA 组与健康对照组一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。纳入标准：RA 组患者均符合2010 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟制定的RA 分类诊断标准［1］,且年龄＞60 岁,所有入选患者均符合血清学检验相关指标,符合本研究使用药物适应证,治疗期间严格遵循医嘱用药。排除标准：①有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统疾病、恶性肿瘤等病史者；②免疫缺陷、未控制的感染及活动性胃肠道疾病患者；③最近接种活疫苗者；④对试验药物过敏者；⑤有大量饮酒史者；⑥近半年内参加过其他新药临床试验者；⑦治疗前3 个月或治疗中应用其他改善病情的抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)及糖皮质激素患者,或者治疗中更换过治疗方案及未能坚持随访达到1 年的患者。本研究经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 RA 组所有患者均先接受非甾体类抗炎药物常规治疗,MTX 组在常规用药基础上加用MTX 片剂,10 mg/次,1 次/周；昆仙胶囊组在常规治疗基础上加用昆仙胶囊,2 粒/次,3 次/d；联合治疗组在常规治疗基础上联合应用MTX 片与昆仙胶囊治疗,用药方法与上述两组相同。三组患者均接受为期24 周的治疗和随访。

1.3 观察指标及判定标准 ①比较RA 组、对照组以及MTX 组、昆仙胶囊组、联合治疗组治疗前后的骨代谢指标［血清骨保护素(osteoprotogerin,OPG)、核因子κB 受体活化剂配体(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)］。所有受试者均在清晨空腹下采集外周静脉血,取血后离心获取血清并放入深低温冰箱-80℃保存。OPG、RANKL 试剂盒购于德国Mediagnost 公司,严格按照说明书操作,采用酶联免疫吸附测定法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测。②比较MTX 组、昆仙胶囊组、联合治疗组治疗前后DAS28 评分,根据DAS28 评价标准［2］评价RA的疾病活动度,包括肿胀关节数及压痛关节数(计算28 个关节)。DAS28 评价标准：评分＞5.1 分表明疾病活动度高；评分3.2～5.1 分表明疾病中度活动；评分＜3.2 分表明疾病活动度低；评分＜2.6 分则表明疾病缓解。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；相关性采用Pearson 相关分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA 组与对照组骨代谢指标比较 RA 组患者的OPG(499.69±36.61)ng/L 水平低于健康对照组的(1003.65±82.66)ng/L,RANKL(59.53±8.79)pmol/L高于健康对照组的(23.58±11.83)pmol/L,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 MTX 组、昆仙胶囊组、联合治疗组患者治疗前后DAS28 评分比较 治疗前,三组DAS28 评分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗12 周后,联合治疗组DAS28 评分(2.96±0.17)分显著低于MTX 组的(3.83±0.18)分和昆仙胶囊组的(4.21±0.10)分,且MTX 组DAS28 评分低于昆仙胶囊组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。治疗24 周后,联合治疗组DAS28 评分(2.85±0.19)分显著低于MTX 组的(3.28±0.36)分和昆仙胶囊组的(3.31±0.20)分,差异具有统计学意义(P＜0.05)；但MTX 组和昆仙胶囊组DAS28 评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.3 MTX 组、昆仙胶囊组、联合治疗组患者治疗前后外周血OPG、RANKL 水平比较 治疗前,三组OPG、RANKL 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗12、24 周后三组患者RANKL 水平均较治疗前降低,OPG 水平均较治疗前升高,且联合治疗组的RANKL 水平低于MTX 组和昆仙胶囊组,OPG 水平高于MTX 组和昆仙胶囊组更显著,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。MTX 组与昆仙胶囊组治疗12、24 周后OPG、RANKL 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表1 RA 组与对照组骨代谢指标比较()

表1 RA 组与对照组骨代谢指标比较()

注：与健康对照组比较,aP＜0.05

表2 MTX 组、昆仙胶囊组、联合治疗组患者治疗前后DAS28 评分比较(,分)

表2 MTX 组、昆仙胶囊组、联合治疗组患者治疗前后DAS28 评分比较(,分)

注：与联合治疗组比较,aP＜0.05；与同期昆仙胶囊组比较,bP＜0.05

表3 MTX 组、昆仙胶囊组、联合治疗组患者治疗前后外周血OPG、RANKL 水平比较()

表3 MTX 组、昆仙胶囊组、联合治疗组患者治疗前后外周血OPG、RANKL 水平比较()

注：与联合治疗组同期比较,aP＜0.05；与本组治疗前比较,bP＜0.05

2.4 RA 患者外周血OPG、RANKL 水平与DAS28 评分的相关性分析 RA 患者外周血OPG 与DAS28 评分呈负相关(r=-0.431,P＜0.05),RANKL 与DAS28 评分呈正相关(r=0.503,P＜0.05)。

3 讨论

RA 是一种以滑膜和关节骨侵蚀为主的慢性、进行性、致残性自身免疫病,多见于中老年女性。目前治疗RA 的药物主要有DMARDs、生物制剂及植物类药物等［3］。DMARDs 和生物制剂均有一定的局限性,而植物类药物有其独特的疗效,且一般而言中医药的不良反应更小,因此许多风湿病患者更愿意采用中医药手段治疗疾病。另外,也有部分患者由于自身的基础情况不适合使用西医药进行治疗,或者不能耐受西医药的不良反应,也不得不寻求中药的帮助,因此中医药治疗风湿病具有自身的优势。中医中RA 的病机主要为正气不足于先,复感风寒湿诸邪于后,痰浊瘀血,痹阻经络,闭阻气血,以致人体肌肉、筋骨失养,终至筋伤骨损［4］,其病情顽固且迁延难愈,因此RA 的治法应以补肝肾祛风湿为基本治法。昆仙胶囊为“九五”国家中医药重点科技攻关项目唯一成果,纯中药制剂,源于雷公藤,优于雷公藤。

昆仙胶囊的成分包括从昆明山海棠中提取的雷公藤甲素、从淫羊藿中提取的淫羊藿苷、从枸杞子中提取的甜菜碱和从菟丝子中提取的黄酮。研究发现雷公藤甲素优于雷公藤多甙和雷公藤内酯甲［5］,具有免疫抑制作用和多靶点的抗炎作用。淫羊藿有祛风除湿、活血、温补肾阳功效,对骨骼系统具有保护作用,对免疫系统亦具有双向调节作用,能进一步增强雷公藤甲素的药理作用。枸杞子和菟丝子共同配伍补肾益精,有效减弱昆明山海棠的生殖毒性且不影响其抗炎和免疫抑制效果,达到增效减毒的效果［6］。昆仙胶囊各药物间的“组方筛选”,通过药物配伍在不增加毒性的情况下提高疗效,相对降低毒性,以补肾祛风湿。但是对于昆仙胶囊的具体骨保护作用机制目前尚未完全明确。

文献报道约50%以上的RA 患者有骨量减少和(或)骨质疏松,关节局部的骨质疏松与骨破坏有关,并且疾病早期的骨量丢失与疾病持续活动有关［7］。研究发现,OPG 和RANKL 在RA 的骨代谢中扮演重要角色。OPG 最早是由Simonet 等对大鼠小肠cDNA 分析测序时发现的,其一经发现就被证明具有抑制破骨细胞的分化和活性、增加小梁骨量、提高骨密度的作用。OPG 是目前已知的唯一一个与定位在成骨细胞膜上RANKL 的结合饵受体,OPG 通过与RANKL 竞争性结合,阻止RANKL 与RANK 结合,抑制破骨细胞前体的分化,诱导破骨细胞凋亡［8］。

作为破骨细胞分化的必需因素,RANKL 可以由多种炎性细胞因子的刺激导致表达增多,而炎性因子的刺激亦可导致OPG 表达减少,引起OPG、RANKL比例失调,进而导致关节破坏。OPG 则可通过阻断RANK 与RANKL 竞争性结合,抑制破骨细胞增殖,保护骨组织。RANK/RANKL/OPG 信号转导通路系统能够直接调节破骨细胞形成和功能,是成骨细胞与破骨细胞相互作用的重要途径,亦是已知的调节破骨细胞活动的关键信号系统［9,10］。在动物模型及RA 患者的血清和滑液中均发现RANKL、RANK 水平升高及OPG水平降低［11］。

本研究结果表明,治疗12 周后,三组患者DAS28评分较治疗前均有下降,并且联合治疗组下降更快,这表明联合治疗组的作用较单药组更强,治疗效果更显著,与相关研究结果亦一致［12］。在治疗24 周后,各治疗组DAS28 评分继续下降,联合治疗组下降仍更显著,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。MTX 组与昆仙胶囊组治疗12、24 周后OPG、RANKL 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。说明昆仙胶囊和MTX 联合使用可以更快、更强控制疾病活动度,且昆仙胶囊单药治疗经过长疗程的治疗也可以达到与MTX 相似的疗效,能降低疾病活动度。

本研究结果表明,昆仙胶囊在骨代谢的调节作用可以与MTX 相媲美,联合治疗效果更佳,可有效保护骨组织,也提示昆仙胶囊和MTX 有协同作用。

综上所述,昆仙胶囊和MTX 联合治疗可显著改善RA 的临床症状,降低疾病活动度,且安全性良好,其作用机制可能通过降低血清RANKL 水平影响骨代谢,从而延缓骨破坏。