运动诱导骨骼肌炎症中IL-6研究进展

（湖南大学体育学院 湖南 长沙 410082）

背景

研究人员在T细胞的培养液上清液中发现了诱导B细胞增殖和分化的活性，诱导B细胞产生免疫球蛋白的因子称为B细胞刺激因子（BSF）-2，且1986年克隆了编码BSF-2的互补DNA。同时发现，成纤维细胞中的干扰素-β2和26-kDa蛋白被不同的组独立克隆，并且发现与BSF-2相同。接着发现杂交瘤浆细胞瘤生长因子和肝细胞刺激因子也被证明与BSF-2相同。由于该分子具有多种生物活性，因此使用了各种名称，此后，这些名称统一为白细胞介素-6（IL-6）。自从发现IL-6以来，在了解其作用过程中，尤其是IL-6受体系统和IL-6信号转导机制方面已取得了长足的进步。更重要的是，它涉及多种炎症疾病，例如，类风湿性关节炎和糖尿病等。通过许多的研究结果积累了解，通过阻断IL-6作用的新治疗方法对于慢性炎性疾病和急性炎症看来是可行的。如类风湿关节炎和糖尿病，也可能存在运动诱发的急性炎症症状上的应用。

早先的研究已经把骨骼肌视为分泌器官，是因为骨骼肌肌纤维工作时的收缩，导致机体本身分泌IL-6，且研究人员把在这过程中表达、释放、发挥自分泌和旁分泌等分泌作用的细胞因子和蛋白统称为“肌动蛋白”，IL-6作为肌动蛋白可以调节代谢和免疫反应，从而在多个组织中运动，促进炎症反应、并修复组织损伤。机体的运动诱导骨骼肌发生炎症，此时机体就会释放具有抗炎和免疫调节作用的细胞因子IL-6。

1、IL-6 的概述

IL-6(白细胞介素-6)是白细胞介素家族中的备受关注的一份子、也是被研究最广泛的，其具有分化和促进生长作用的多功能细胞因子，主要是由多种有核细胞，如成纤维细胞、单核巨噬细胞、T细胞、B细胞、血管内皮细胞、上皮细胞、成骨细胞。在体内IL-6能诱导B细胞增殖、分化并产生抗体 B细胞在受到抗原刺激后活化，分化为IgM、IgG、IgA型抗体时，尤其需要IL-6参与。同时IL-6是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的终末辅助因子，可诱导CTL活性，使未成熟的胸腺细胞发育成CTL、IL-6也是T细胞活化因子，通过第二信使效应还可诱导T细胞表达IL-2受体。IL-6是急性期反应蛋白强力诱导剂，mRNA诱导肝细胞合成急性期反应蛋白，其中以淀粉状蛋白A和C反应蛋白增加尤为明显。IL-6还可与其他细胞因子协同促进早期骨髓干细胞生长，增强血细胞分化，促进其集落形成。同时在免疫调节、炎症等方面发挥重要的生物学效应，是机体免疫—神经—内分泌调节的主要因子，与很多炎症免疫密切相关。

研究人员寻找一种介导肌肉收缩的因子，在寻找这种因子时、发现细胞因子IL-6是能通过收缩肌肉产生释放到血液中的。通过后续研究了解到IL-6主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、纤维细胞产生。在身体机能内已发现IL-6的功能如下：（1）诱导脂解；（2）抑制TNF的产生；（3）刺激皮质醇产生。研究人员发现IL-6的mRNA在运动过程中被迅速激活，并且当肌肉糖原含量低时，该转录因子的激活会进一步增强。此外，研究发现运动期间补充碳水化合物能明显抑制肌肉收缩中IL-6的分泌。运动条件下，骨骼肌的收缩分泌IL-6，其发挥着重要的局部内分泌代谢作用。运动诱导骨骼肌分泌的IL-6是标准的运动因子，它会刺激更多其他肌动蛋白的产生和释放，从而影响组织和器官的新陈代谢。运动导致的炎症反应也是机体骨骼肌损伤后多种炎症因子引起的组织、细胞的损伤过程，是机体以血液为中心的抗损伤的防御性机制激活并进行修复的一种症状。骨骼肌炎症中常见的原因就是短时间的剧烈运动、或不适宜负荷的运动会直接引起血浆里的促炎因子IL-6水平显著性提高，信号的传递直接引起各类炎症因子反应从而导致骨骼肌炎症。在骨骼肌的相关的研究中，IL-6己经被多次报道可以调节碳水化合物和脂质的代谢，增加卫星细胞的增殖，促进肌肉的生长、也可以导致肌萎缩。惯有的思维的看待骨骼肌剧烈运动导致炎症后的修复，会认为类似IL-6等炎症因子水平骤然的升高对炎症修复、肌力恢复有潜在的不利影响。但是研究发现，骨骼肌运动过程中，IL-6在骨骼肌和血液中都有表达，且分布广泛，促进炎症修复的进程。目前的研究已经指出，运动诱导的骨骼肌炎症直接导致骨骼肌产生大量IL-6，但是尚不清楚运动性骨骼肌炎症诱导的IL-6生在骨骼肌炎症修复中具体的作用机制。

2、IL-6与运动诱导骨骼肌炎症的关系

2.1、运动诱导骨骼肌炎症IL-6的产生

运动锻炼会诱导一系列细胞因子释放，包括肿瘤坏死因子（TNF-α），IL-6。运动中，血浆中IL-6的浓度增加超过其他任何检测过的细胞因子。且马拉松比赛之后这种现象最为明显，血浆中IL-6的水平通常会增加100倍，这与严重感染患者的观察到的IL-6的增加水平结果类似，研究结果发现IL-6的增长水平和运动的持续时间、运动强度相关。研究人员还发现与运动前的水平相比，马拉松比赛后立即从股四头肌获得的肌肉活检组织中IL-6 mRNA明显升高。与这一发现相一致的是，在离心或向心电刺激的收缩中，大鼠肌肉中的IL-6mRNA均升高。以上的研究都在表明，IL-6是肌肉收缩时产生炎症反应而在肌肉中产生的。且在较早的一项关于离心运动的研究中指出，运动引起的IL-6的升高与肌肉损伤有关时容易引起骨骼肌的超微结构变化，且肌小节的正常横纹结构发生改变，呈现紊乱排序，横纹局部模糊，尤其是z线呈现水纹状变化，骨骼肌超微结构的变化则预示着损伤炎症的发生。同时研究发现骨骼肌收缩蛋白细胞外基质、膜骨架蛋白肌节外骨架蛋白以及肌节内骨架蛋白在运动后均会发生降解，提示肌纤维超微结构的改变是由于蛋白质降解引起，进一步研究证实，运动导致的骨骼肌蛋白质降解可以产生肌肉的微损伤。研究人员已经发现了IL-6的几种来源，而存在于机体大循环中的IL-6则大部分源于骨骼肌的收缩。

2.2、运动诱导骨骼肌炎症程度和IL-6

机体的多种机制均能将肌肉收缩分泌的IL-6联系起来：如钙动态平衡的改变，葡萄糖可用性的降低以及活性氧（ROS）形成的增加都能够激活已知调节IL-6合成的转录因子通过对肝脏，脂肪、骨骼肌的影响，下丘脑——垂体——肾上腺（HPA）轴和白细胞，IL-6调节运动的免疫和代谢反应。然而，为了产生明显的全身性IL-6应答，则需要骨骼肌大量收缩活动使得其超微结构损伤分泌IL-6。因此，静止相比较运动诱导骨骼肌炎症时其相对较低的血浆IL-6浓度的可以认为是明显的训练适应特征。其原因是长期运动训练可抵消几种潜在的IL-6刺激来降低基础IL-6的产生和炎症中IL-6反应刺激分泌浓度。

炎症反应是各种创伤后共有的病理过程、运动诱导骨骼肌炎症是指运动状态下诱发骨骼肌创伤引起炎症，骨骼肌受损激活的免疫、代谢途径和炎症因子紧密相关，而IL-6作为炎症因子其在运动诱导骨骼肌炎症后血清的水平完全能够反应骨骼肌炎症的程度。

2.3、运动诱导骨骼肌炎症的修复和IL-6

IL-6在骨骼肌损伤炎症后的修复中也起着“关键”的作用，是因为有的肌纤维核（终末分化的）和多能的单核卫星细胞（SC）组成被激活时，SC迁移到损伤或重塑部位，并在转录因子网络的控制下增殖并分化为肌细胞。IL-6的小鼠MKO（特异性敲除）具有降低SC增殖和肌肉修复能力，水平环指蛋白13（RNF-13）敲除小鼠加快了由巨噬细胞分泌的IL-6部分介导的骨骼肌再生。IL-6上调免疫细胞中IL-4和IL-10的分泌，并且两种细胞因子在肌再生中均起积极作用。通过由肌细胞增加IL-6的分泌，运动已经显示出促进细胞外基质重组和干骨骼肌干细胞小生境细胞积累。在体外高度纯化的人成肌细胞培养物中调查了IL-6的产生及其调控，包括控制它的第二信使途径，发现IL-1β，肿瘤坏死因子（TNF）-α和脂多糖（LPS）以剂量和时间依赖性方式刺激成肌细胞IL-6分泌，而福司可林和霍乱毒素则没有。已有的研究数据表明，肌肉细胞，例如成肌细胞，卫星细胞和体内再生的肌纤维IL-6微环境中的不同的细胞类型分泌，包括巨噬细胞、中性粒细胞F等。同时，骨骼肌干细胞可以自分泌IL-6，IL-6对于骨骼肌干细胞的调控是多方面的，IL-6不仅可以刺激骨骼肌干细胞的增殖，同时还可以促进骨骼肌干细胞的分化以及融合。运动人体科学界、运动医学界普遍认为炎症诱导肌卫星细胞激活的机制是运动性骨骼肌适应的最重要机制。运动诱导骨骼肌因机械运动导致的损伤、缺血/再灌注，而NO会作为信号分子在此过程传递信号，诱导IL-6、TNF-α等各种促炎症因子的表达。这些细胞因子以内皮细胞为媒介将白细胞尤其是中性粒细胞由血液引向骨骼肌组织导致炎症发生。炎症发生后一定范围内或一定程度的炎症反应过程中，炎症造成的缺氧及炎症募集的ED2+巨噬细胞产生的成纤生长因子、胰岛素样生长因子会激活卫星，随着卫星细胞内各种肌源性调节因子的程序性合成，卫星细胞并从G0期重返细胞周期，进行细胞的增殖，既实现卫星细胞的自我更新、维持，又有序地进行细胞分化、同损伤肌细胞融合，最终完成骨骼肌的正常生长、损伤肌肉的修复及再生。大部分的细胞因子和IL-6比较相似，都不仅仅来源于一种细胞，它们的功能涉及到好几种相关的途径、且在修复过程中有着非常重要的作用。

3、结语

综上所述，机体运动的时间和方式均对骨骼肌产生的IL-6有着巨大影响，在这个过程中的损伤炎症、及炎症后的修复IL-6产生着重要的作用。运动诱导的骨骼肌损伤后、IL-6会迅速上升促使炎症症状的发生、在这个过程中起着信号传递的作用。随后的修复IL-6同样也积极参与其中、甚至在其缺乏的情况下、修复过程会进展缓慢甚至停滞，在这个过程则是起着直接修复的作用。当修复完成后，IL-6则会降到炎症发生前的水平。IL-6是运动与骨骼肌损伤炎症修复的关键调节剂。未来运动中IL-6的研究应考虑到具体不同的运动项目对骨骼肌诱导的损伤炎症反应特性，而这些发现可以使我们进一步了解正在接，并可能为开发抗炎症药提供新的靶标。医学研究人员早早把IL-6视作一个诊断指标，许多研究结果表明IL-6在机体的运动时也有着十分广泛的作用。总的来说在运动相结合的实践研究上，尤其是长时间适量锻炼后IL-6在之后的运动过程中所表现出来的适应性偏低释放水平可能是锻炼提高免疫力原由之一，值得我们深入研究。