肝素诱导的血小板减少症诊断及治疗研究进展

刘中洁，李莹

重庆医科大学附属第一医院，重庆400016

对于尿毒症患者来说，肝素类药物可防止血液在体外透析通路中凝固，保证透析充分性，从而减少尿毒症并发症发生，提高透析患者生存质量。随着肝素类药物的广泛使用，人们也逐渐认识到其使用过程中存在的出血、血小板减少等药物不良反应。肝素诱导的血小板减少症(HIT)是使用普通肝素及低分子肝素过程中出现的一种药物免疫介导并发症，其特点是血小板计数下降，出血风险较低反而体内高凝，易形成血栓[1]。HIT患者以体外循环设备反复凝血及动静脉内瘘血栓形成为主要表现，严重时影响透析生命线，甚至危及患者生命。HIT发病率不高，主要原因是HIT的诊断金标准是血小板功能检测，其需在特定的实验室内完成，检测难度较大，临床未能普及，致使确诊病例较少，临床医生对其重视不足，认为只要无肝素抗凝即可，忽视了预后抗凝方式的选择及血栓并发症的处理，致使患者没有及时有效的治疗，影响生活生存质量。近年来，有关HIT诊治的研究报道较多，现综述如下。

1 HIT发病情况及临床表现

目前国内外文献[2]统计，HIT发病率为0.1%～5%，其中透析患者HIT发病率为12%[3]，且30%～60%合并血栓形成[4]。因普通肝素及低分子肝素分子量大小的不同，普通肝素HIT的发病率是使用低分子肝素患者的5～10倍[5]。HIT是一种获得性的药物免疫介导反应，主要表现为血小板减少及血栓形成，其病理生理机制都与HIT抗体(PF4-H-IgG)的生成有关。血小板第四因子(PF4)由巨核细胞产生并储存在血小板α颗粒中，是一种带有正电荷的四聚体分子，当血小板受到刺激而激活时，大量的PF4会释放到外周血中，与带负电荷的肝素结合，导致PF4的构型发生变化，引发免疫反应，形成血小板第四因子-肝素复合物(PF4-H)，PF4-H激活B细胞，产生大量IgG抗体及少量IgM、IgA抗体，与PH4-H结合为PF4-H-IgG。大多数HIT以血小板下降为首发症状，但对于尿毒症患者，单纯血小板下降较容易忽视，反而多以血栓影响透析为主诉入院。血小板计数减少是HIT最主要的临床表现，通常在使用肝素后5～10天血小板计数下降超过50%，绝对值低于100×109/L，最低值一般≥20×109/L。血栓形成是HIT最严重的并发症，是导致患者残疾及死亡的危险因素，约30%～60%的HIT患者合并血栓形成[6]。HIT患者的静脉较动脉更容易形成血栓，尤其是下肢深静脉血栓，可引发患者肺栓塞死亡。HIT患者的动脉血栓主要是脑血管栓塞导致脑梗死、冠脉血栓导致心肌梗死及四肢动脉血栓导致肢体坏疽。尿毒症患者血栓形成表现为透析时体外循环透析器、静脉线中可见的血块，动静脉内瘘血栓形成及反复闭塞，少数患者表现为动静脉穿刺部位痛性红斑、皮肤坏死及四肢肢体坏疽等。此外，极少数患者可出现上肢黏液性溃疡和发热、寒战等急性全身反应及呼吸困难等全身性过敏反应[7]，需与透析器过敏反应相鉴别。

2 HIT的诊断

HIT临床发病率不高，但患者致残及致死风险较高，又因其与其他导致血小板减少疾病的治疗方式截然相反，故临床诊断仍面临挑战，迫切需要简便准确的方式指导诊断。HIT诊断的金标准是血小板功能检测，即血清素释放试验(SRA)和肝素诱导血小板聚集试验(HIPA)，但因为操作复杂、费时、昂贵，需要特定的实验室及技术人员，诊断受到限制，未广泛应用。针对这一问题，2018年我国专家共识[8]提出，使用4Ts评分系统结合HIT抗体检测来诊断HIT。4Ts评分系统是一个普遍认同及广泛使用的可能性评估系统，主要对患者的四个方面进行评估：血小板计数下降程度及绝对值、血小板计数开始下降的时间、是否有血栓形成及其他全身反应、是否明确排除其他导致血小板减少的原因。4Ts评分系统的每个指标分别对应0、1、2分，将四项分数相加得到评分，0～3分为低危，患病率<5%；4～5分为中危，患病率10%～20%；6～8分为高危，患病率40%～80%。4Ts评分提示低危可排除诊断，若评分提示中、高危，即可初步诊断。此外，临床可能性评估还有HIT专家概率(HEP)评分系统，具有良好的敏感性和特异性，但HEP分数复杂，不易计算，且缺乏对其分数解释的精确界限和明确指导。有研究[9]通过对89名患者两种评分系统对比，表明4Ts评分系统优于HEP评分系统。

HIT抗体检测主要是采用酶联免疫吸附试验(ELISA)，是目前临床广泛使用的一种排阴性检测，其检验方便、操作容易、耗费时间短、敏感性高，但其特异性较低。有研究[10]表明，提高ELISA的OD值水平可以提高HIT诊断的准确性，高于1.4的OD值可以很好地预测阳性结果，低于1.4的OD值可以预测阴性结果。ELISA检测阴性，可排除HIT；ELISA检测阳性及4Ts评分提示中高危，临床即可诊断为HIT。临床使用4Ts评分及HIT抗体检测诊断，可尽早识别HIT患者，及时诊治、减少并发症，降低致残及致死风险。

3 HIT的治疗

透析患者发生HIT时，必须停止使用肝素类药物。研究[11]表明，因透析患者必须长年累月的维持间歇抗凝的独特性，阿加曲班等替代抗凝药物可急性期使用，长期使用存在不便及加重经济压力，故恢复期患者可以考虑新型口服抗凝药物及恢复肝素类药物。另外，一部分抗体持续及因紧急手术需使用肝素的HIT患者，可考虑血浆置换及大剂量免疫球蛋白治疗。根据是否合并血栓形成，替代抗凝要求不同，若无血栓抗凝至少1月，若合并血栓形成需抗凝至少3个月。

3.1 替代抗凝药物

3.1.1 直接凝血酶抑制剂 阿加曲班为可逆的直接凝血酶抑制剂，是唯一批准应用于HIT治疗的抗凝药物，半衰期40～50 min，不经肾脏代谢，与HIT抗体间没有交叉作用，在活化部分凝血活酶时间(APTT)达到1.5～3倍时，发挥最佳抗凝效果。TAKEFUMI等[12]建议尿毒症患者在HIT急性期以5～10 mg的剂量开始治疗，并持续输注(0.26±0.17)mg/(kg·h)，直到HIT血小板减少情况恢复。阿加曲班主要通过肝脏代谢，故合并肝功能衰竭患者需调整用量。GAMEIRO等[13]建议，肝功能衰竭患者可持续输注(0.03～0.05)mg/(kg·h)的阿加曲班。研究[14]表明，使用阿加曲班治疗的HIT患者与对照组相比，新血栓形成、血栓引起死亡或血栓相关截肢的复合结局风险均降低。另外，阿加曲班会影响国际标准化比率(INR)，故使用华法林时需注意目标数值，INR的升高一部分是由于阿加曲班造成的，实际并未达到抗凝作用剂量，容易增加栓塞风险。比伐卢定也是一种可逆的直接凝血酶抑制剂，对血小板没有激活作用，半衰期约25 min，用药过程中血药浓度稳定，静注结束后，血药浓度迅速下降，凝血酶恢复至原来的生物活性。比伐卢定主要经蛋白酶水解，但有少量需要肾脏代谢，故尿毒症患者使用过程中需谨慎控制剂量。TSU等[15]回顾性分析135例HIT患者，建议维持透析及连续性肾脏替代治疗的使用剂量为0.07 mg/kg/h。来匹卢定(重组水蛭素)是一种不可逆的直接凝血酶抑制剂，半衰期60～90 min，经肾脏代谢，在肾功能不全患者中半衰期延长，可能增加到50 h，使用过程中需监测APTT的变化。有临床研究[16]使用0.2 mg/kg的初始剂量来匹卢定用于间断透析及CRRT，并未产生出血事件和新的血栓性事件。与阿加曲班相似，因对INR有影响，需注意联合华法林时的使用剂量。

3.1.2 凝血因子抑制剂 达那肝素是一种凝血酶Xa因子抑制剂，半衰期4 d，肾清除率40%～50%，只能通过血浆置换清除。达那肝素用于尿毒症患者HIT的治疗，90%患者血小板计数恢复，无新血栓形成，无需停药的重大不良事件。磺达肝素为化学合成肝素及低分子肝素的活性片段，可作为预防静脉血栓栓塞的药物，全部由肾脏代谢，尿毒症患者使用半衰期较长。DULICEK等[17]分析10例发生HIT的透析患者，证明即使用于严重肾脏损害的患者，磺达肝素也是安全有效的。有个案[18]报道，磺达肝素使用过程中并发消化道出血，故需警惕出血风险。

3.2 新型口服抗凝药物 新型口服抗凝药物包括利伐沙班、达比加群、阿哌沙班和华法林等，广泛用于预防和治疗静脉血栓栓塞，但能否用于HIT的治疗目前尚未达成一致意见。新型口服抗凝药物使用方便，且不需要反复检测血栓及凝血功能，不与PF4-H-IgG抗体发生交叉反应，是一种潜在的替代抗凝方式。目前仅有少数个案[19]提出了新型口服抗凝药物运用于HIT的经验，可有效消除血栓，且未增加新发血栓及出血风险。利伐沙班用于HIT治疗的研究最多，Ng等[20]回顾分析3例HIT合并静脉血栓患者，其中1例长期透析患者血小板逐渐恢复，转为华法林抗凝，使用过程中无新增血栓及出血记录。SHARIFI等[21]将利伐沙班结合阿加曲班使用，阿加曲班急性抗凝治疗后，转换为利伐沙班每日20 mg治疗3个月，未发生出血事件和再发静脉血栓栓塞出现。华法林不可单独用于急性HIT，当血小板计数大于150×109/L并稳定后才可使用，华法林容易增加静脉性肢体坏疽和肢体丧失的风险[22]，故需要与替代抗凝剂叠加使用。VIANELLO等[23]将阿加曲班及华法林结合使用，成功抗凝，且无出血事件。达比加群和阿哌沙班也有少量个案[24]报道提供了成功的使用经验，但主要是在心血管手术中，尿毒症患者是否适用，目前研究较少。总之，新型口服抗凝药物用于治疗HIT的个案报道为我们开拓了思路，证明了少量个体使用新型口服抗凝药物的可行性，但临床有效性及安全性还需要大型的临床对照试验证明。

3.3 免疫球蛋白 近年来研究[25]证明，免疫球蛋白可以与PF4-H抗体竞争血小板受体，抑制血小板活化，阻断血栓形成，阻止HIT发生。基于这一反应机制，部分血栓栓塞病情危重患者及体内PF4-H抗体持续阳性必须使用肝素抗凝的患者，实施大剂量免疫球蛋白冲击、缓解抗体产生，是可行的治疗方案，这为需紧急手术使用肝素的HIT患者，提供一种新方式。

3.4 血浆置换 血浆置换很早就开始用于治疗HIT，但国内外相关指南均暂未明确肯定这一治疗方式。与大剂量使用免疫球蛋白的指证相同，紧急情况下通过血浆置换可去除血小板活化的HIT抗体，同时一定程度上抑制血小板的激活。研究[26]报道，紧急心脏手术的急性HIT患者在术前进行血浆置换，术中运用肝素抗凝后顺利完成手术。但目前仅有个案报道，存在个体差异，需进一步研究，探讨合适方案及时机。血浆置换对HIT的出血及血栓并发症暂无风险报道，但是要注意可能会引起感染、低钙血症、大量血容量转移和血流动力学不稳定等并发症。

综上所述，随着近几年维持透析治疗的尿毒症患者逐渐增加，HIT影响尿毒症患者的透析及生活质量，加强HIT抗体筛查，提高HIT的诊断率。美国胸科医师学会、欧洲国家指南及2018年我国HIT专家共识都对HIT的诊治进行了新的说明，将金标准功能检测作为二线使用，使用评分系统来确定概率，抗体检测确诊，扩大诊断。需注意部分尿毒症患者无任何临床表现，但IgG-PF4-H持续阳性，需仔细鉴别，容易造成假阳性及过度诊治的问题，尿毒症患者IgG-PF4-H阳性的临床意义以及更简便快速的金标准检测仍需要进一步研究。近年来除了替代抗凝方式，新型口服抗凝药物、免疫球蛋白、血浆置换等方式对HIT患者的治疗，也为我们提供了宝贵的思路及临床经验，但仍需要大量前瞻性研究佐证。