早期食管癌患者食管ESD后局部猪纤维蛋白原与曲安奈德混悬液喷洒对食管狭窄的预防效果

吴宏博，栾兆辉，覃语思，陈瑶，李敏，彭贵勇

陆军军医大学第一附属医院

食管癌是常见消化系统肿瘤疾病，食管内镜黏膜下剥离术(ESD)为其有效干预方法之一，然而其术后可导致食管狭窄的问题，严重影响了患者的生存质量[1-2]。术后支架置入有助于食管癌术后食管狭窄的预防，然而其长期效果较差。预防性球囊扩张、口服抗纤维化药物等在其中应用亦较多，其中糖皮质激素在其中的应用已被认可，然而其长期服用并发症较多[3-4]。食管癌术后狭窄的预防仍是目前亟待解决的医疗难题。曲安奈德属于类固醇激素，近年来常常被应用于预防食管ESD术后狭窄，但曲安奈德为液体状，无法长时间停留在创面，单次喷洒效果欠佳。研究[5]显示，猪纤维蛋白原在临床止血、组织修复黏合、缓解纤维化导致的手术黏连等方面具有重要作用，它通过激活剂激活后变成凝胶状，可黏附在创口面，不良反应较少，且能在1～2周后自行溶解。凝胶状的猪纤维蛋白原作为载体，可携带曲安奈德使其长时间黏附在创面，发挥持久抗炎作用，猪纤维蛋白原还可缓慢释放黏膜修复所需生长因子，这对减少术后瘢痕形成，预防食管狭窄有重要的意义。本研究观察了早期食管癌患者食管ESD后局部猪纤维蛋白原与曲安奈德混悬液喷洒对食管狭窄的预防效果，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月～2019年6月于陆军军医大学第一附属医院消化内科接受食管ESD[6]治疗的早期食管癌患者40例。纳入标准：①年龄35～85岁；②有食管癌早期病史；③病变剥离范围>75%食管环周、纵向长度>40 mm。排除标准：①合并其他食管疾病患者；②合并淋巴结转移患者；③心肺功能严重不全患者；④合并全身麻醉及手术禁忌症患者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥精神状态异常无法配合完成相关治疗和检测患者。根据食管ESD后创面处置方式不同分为观察组和对照组，每组20例。观察组男14例、女6例，年龄(60.48±14.18)岁，病变部位位于食管上段2例、中段10例、下段8例；对照组男16例、女4例，年龄(60.85±13.22)岁，病变部位位于食管上段3例、中段11例、下段6例；观察组和对照组性别、年龄、病变部位等基线资料具有可比性(P均>0.05)。本研究经医院医学伦理学委员会批准，患者均自愿入组并签署了知情同意书。

1.2 猪纤维蛋白原与曲安奈德悬浮液给予方法 观察组在食管ESD手术完成时于吻合口前壁喷洒猪纤维蛋白原+曲安奈德悬浮液，切口消毒清理后再次喷洒猪纤维蛋白原与曲安奈德悬浮液，药物具体用量严格参照说明书指导进行，缝合切口，完成手术。对照组创面不给予特殊处理。术后常规置入金属支架，并在术后8周取出支架。两组术后均采用常规的抑酸、补液、抗感染、口服激素等治疗。

1.3 两组患者术后食管狭窄发生率计算 术后3个月时，使用9.8 mm奥林巴斯GIF-H260胃镜检测两组患者术后发生食管狭窄情况，胃镜能通过食管手术区判定为未发生食管狭窄，不能通过食管手术区判定为发生食管狭窄，计算食管狭窄发生率。食管狭窄发生率=发生食管狭窄患者例数/患者总例数×100%。

1.4 两组患者术后吞咽困难、胸痛、反流、感染等其他并发症和满意度观察 两组患者术后均门诊或电话随访至少3个月，观察两组治疗和随访期间吞咽困难、胸痛、反流、感染等其他并发症发生情况，吞咽困难程度以Atkinson分级[7]标准进行评价。术后3个月时，采用电子满意度评价器评价患者对手术预后满意度，评价选项包括非常满意、满意、一般和不满意，计算总体满意度。总体满意度=(非常满意患者例数+满意患者例数)/患者总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS24.0统计软件。计数资料比较用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后食管狭窄发生率比较 观察组和对照组分别有1例和6例患者发生了术后食管狭窄，观察组术后食管狭窄发生率为5.00%(1/20)，对照组术后食管狭窄发生率为30.00%(6/20)，两组相比，P<0.05。

2.2 两组患者术后吞咽困难、胸痛、反流、感染等其他并发症比较 观察组吞咽困难Atkinson分级0级17例、1级2例、2级1例、3级0例、4级0例，对照组吞咽困难Atkinson分级0级6例、1级2例、2级7例、3级5例、4级0例，两组相比，P<0.05。观察组胸痛、反流、感染等并发症发生例数分别为1、0、0例，并发症发生率为5%；对照组胸痛、反流、感染等并发症发生例数分别为1、1、1例，并发症发生率为15%；两组胸痛、反流、感染等其他并发症发生率相比，P>0.05。

2.3 两组总体满意度比较 观察组非常满意10例、满意8例、一般2例、不满意0例，总体满意度为90.00%(18/20)，对照组非常满意4例、满意7例、一般7例、不满意2例，总体满意度为55.00%(11/20)，两组总体满意度相比，P<0.05。

3 讨论

食管癌主要通过食管上皮恶性肿瘤发展形成，其发病率较高，病情严重，患者死亡率亦较高，预后较差[8]。食管癌患者的治疗中，食管ESD治疗可明显缩短患者住院时间、减少患者痛苦、提高患者生存质量，并可在一定程度上减少并发症的发生，然而其术后黏膜缺损可引发食管狭窄现象[9]。黏膜上皮愈合延迟、肌层萎缩，导致肌成纤维细胞分泌的胶原纤维过度沉积，以及肌成纤维细胞和胶原纤维的收缩效应等均可导致术后食管狭窄的发生，从而影响患者的吞咽功能并降低患者生存质量[10]。本研究关注食管ESD术后食管狭窄和吞咽困难状况，研究结果显示，一般情况下，ESD术后食管狭窄的发生率可高达30%，而吞咽困难Atkinson分级为2、3级患者比例亦较高，其术后食管狭窄发生率较高，患者吞咽功能亦受到明显影响，出现吞咽困难症状。我们认为，预防ESD术后食管狭窄问题是其治疗中的重要环节之一。

ESD术后食管狭窄的预防中，支架置入应用较多，球囊扩张亦被部分研究证实有效，抗纤维化药物等也在其中有所应用，然而各种术后食管狭窄预防复发均有其局限性，导致预防效果欠佳[11-12]。寻找更安全有效的ESD术后食管狭窄的预防方案十分必要。糖皮质激素在食管狭窄预防中的应用较多，可抑制细胞有丝分裂和DNA合成，从而抑制瘢痕内成纤维细胞增生，并可增加胶原酶活性，促进胶原降解和抑制胶原合成，此外亦可通过影响糖和蛋白质的代谢而抑制瘢痕内血管增生，其在食管瘢痕狭窄预防中应用效果亦较好[13-14]。HASHIMOTO等[15]最早采用ESD术后创面局部多次注射曲安奈德来预防食管狭窄,虽取得良好治疗效果,但该法需反复内镜下操作,过程较为繁琐。也有研究[16]表明，单次曲安奈德注射可预防食管ESD术后狭窄，但注射不当也会引起固有肌层损伤，导致出血、穿孔及纵膈脓肿等并发症[17]。纤维蛋白黏合剂常用于手术止血以及组织支持，其中猪血提取制成的猪纤维蛋白黏合剂来源易得，成本较低，其中的纤维蛋白胶生物相容性良好，可定向缓释且无毒性，可作为多种药物缓释载体[18]。因此，其与曲安奈德等糖皮质激素联合应用可作为其缓释载体，缓解药物释放，延长药物作用时间。因此，本研究将猪纤维蛋白原与曲安奈德混合制成混悬液，用于食管癌ESD术后创面处理，观察了其术后食管狭窄预防效果，结果显示，相对于未进行特殊创面处理的ESD术后患者，猪纤维蛋白原与曲安奈德混悬液用于ESD术后创面处理可有效降低其术后食管狭窄的发生率，提高术后吞咽困难Atkinson分级为0级、1级患者比例，并降低吞咽困难Atkinson分级为2、3级患者比例，且其术后胸痛、反流、感染等并发症发生较少，仅有1例患者出现轻微胸痛。我们认为，ESD术后使用猪纤维蛋白原与曲安奈德混悬液处理创面，其术后食管狭窄预防效果良好且安全性良好，可有效降低术后吞咽困难发生风险。我们分析其作用机制可能是，曲安奈德多重机制预防术后瘢痕增生狭窄基础上，猪纤维蛋白原不但发挥手术止血以及组织支持效果，亦可作曲安奈德缓释载体，缓解药物释放，延长药物作用时间，药物可于局部组织中维持长时间的较高浓度，可在一定程度上减轻不良反应的同时，促使曲安奈德取得更佳治疗效果，从而安全有效地预防食管狭窄和吞咽困难的发生，提高患者生存质量，提高患者的满意度，使其更积极主动配合后续相关治疗。

综上所述，早期食管癌患者食管ESD术后应用猪纤维蛋白原与曲安奈德混悬液喷涂创面可有效预防术后狭窄，缓解患者吞咽困难情况，提高患者生存质量，改善患者满意度，且其安全性良好，是ESD术后狭窄安全有效预防方案，可在临床推广应用。然而本研究的样本量较小，术后观察时间亦较短，而术后吞咽困难、患者满意度评价等亦可能带有一定的主观性，因此，需进行更大样本量和更长时间的观察研究以证实猪纤维蛋白原+曲安奈德混悬液在食管ESD术后狭窄预防中的应用价值和安全性。