应激性心肌病的发病机制及诊治研究进展

陈侠，李佳名，赵慧颖

吉林大学第一医院，长春130021

应激性心肌病(TTC)是一种以左心室的短暂性局部收缩功能障碍为特征的综合征，好发于绝经后女性，通常由情绪或躯体应激诱发，且患有恶性肿瘤和其他慢性合并症的患者更容易罹患[1,2]。TTC因其特有的心尖球囊样而得名，其形状类似于Tako-tsubo(一种用于捕捉章鱼的日本壶)，又称为Tako-tsubo综合征。TTC的主要临床表现为胸痛或呼吸困难，少数可能出现心力衰竭、室性心动过速、心室颤动、缓慢性心律失常、二尖瓣关闭不全或心脏骤停，另外约有10%的患者会出现心源性休克的症状或体征，如低血压状态、肢体发冷、少尿、呼吸困难或精神状态异常。TTC的临床表现类似于有症状的急性冠脉综合征(ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死或不稳定型心绞痛)，但无阻塞性冠状动脉疾病或急性斑块破裂的血管造影证据。TTC的心电图表现为ST段抬高、T波倒置、左束支传导阻滞或心律失常，心肌酶可正常或轻度升高；超声心动图或左心室造影是识别室壁运动异常的主要检查手段，也是诊断TTC的关键。以往认为TTC是自限性疾病，且患者预后良好，但最近的一项研究发现，TTC可导致持续的心力衰竭表现，患者预后并不乐观[3]。本文对TTC的发病机制及其诊断、治疗等作一综述。

1 TTC的发病机制

自日本学者Sato报道了Takatsubo心肌病至今，TTC的发病机制不明，且该病为何好发于绝经后女性、为何主要累及左心室中段及心尖部均不明确，但目前普遍认为过量儿茶酚胺释放、冠状动脉痉挛以及微血管功能障碍等均在TTC的发病中发挥关键作用。

1.1 过量儿茶酚胺释放 一项关于TTC与情绪及躯体应激的相关性研究表明，TTC可能与儿茶酚胺超负荷导致的心脏毒性和微血管功能障碍，继而引发心肌顿抑有关[4]。急性情绪或躯体应激会导致儿茶酚胺急剧释放，从而导致循环系统肾上腺素和去甲肾上腺素水平升高，诱导心肌毒性。此外，儿茶酚胺激增与过度的心脏交感神经活动均可诱发心外膜冠状动脉痉挛或弥漫性冠状动脉微血管收缩，从而导致急性心肌功能障碍和顿抑[5]。一项动物模型研究显示，在动物腹腔或静脉内注射儿茶酚胺后心脏出现急性可逆性心尖运动功能障碍，儿茶酚胺的心脏毒性在组织学上表现为心肌收缩带坏死、中性粒细胞浸润和纤维化[6]。Marafioti等[7]发现，急性冠脉综合征患者的心肌组织学变化与TTC不同。在急性冠脉综合征患者中，细胞死亡不伴有肌原纤维损伤，而TTC患者的心内膜活检样本显示，其心肌细胞死亡的同时伴有早期肌原纤维损伤。这些被称为心肌溶解的心脏病变，是由儿茶酚胺对心肌β-肾上腺素能受体的直接作用引起的，而不是由血管收缩介导的。这些病变区域不是位于血管周围，而是位于心内神经末端。但在Shams[8]的一项系统性评价中显示，TTC患者血浆肾上腺素正常或轻中度升高，该研究认为TTC与儿茶酚胺之间并无直接因果关系。总体来说，大部分文献认可儿茶酚胺在TTC发生发展中的毒性作用，也有少数学者对其作用持质疑态度。

1.2 冠状动脉痉挛 交感神经介导的心外膜冠状动脉痉挛被认为是TTC的病机之一，其机制可能类似于偏头痛或雷诺现象。心外膜冠状动脉痉挛的原因为血液中乙酰胆碱升高，其在一些TTC患者中得到证实，但并非所有TTC患者均存在乙酰胆碱升高[9]。最近的研究也证明，用乙酰胆碱进行激发试验时可引发冠状动脉痉挛[10]。

1.3 冠状动脉微血管功能障碍 Khalid[11]研究表明，与对照人群相比，TTC患者冠脉血管微循环功能紊乱，且左前降支区域微循环功能紊乱更为明显，相应解释了为什么心脏顶部较易受到影响。研究表明，在TTC急性期静脉注射腺苷可暂时改善患者心肌灌注、室壁运动评分指数和左心室射血分数(LVEF)，提示微血管功能障碍在TTC的病理生理学过程起关键作用[9]。微血管阻力指数(IMR)为冠状动脉充盈时其远端压力与冠状动脉内血流平均通过时间倒数之比，可反映冠状动脉微血管功能。Rivero等[12]对14例TTC患者进行了系统的微循环侵入性生理评估，结果显示患者均存在微血管功能障碍，但微血管功能障碍时间与TTC心肌损伤恢复时间并不能建立因果关系，对TTC患者微血管功能障碍提出了新的见解。

1.4 内分泌激素水平异常 流行病学显示，女性TTC发病率明显高于男性，尤其是绝经后女性，女性与男性之间的比例约为9∶1[13]。由于TTC在绝经后妇女中更为常见，因此雌激素可能在TTC的发病过程中发挥作用[14]。研究表明，雌激素可通过激活β2AR-Gi蛋白信号通路而降低血浆儿茶酚胺水平，并诱导合成内皮型一氧化氮合酶，以保护心肌免受损害[15]。另外，雌激素还可以调控心肌对儿茶酚胺的敏感性，绝经后女性体内雌激素水平降低，导致其对儿茶酚胺的敏感性增加，因此绝经后女性应激时心肌更易受到儿茶酚胺的毒性损伤。除雌激素外，甲状腺激素对TTC也有影响。甲状腺激素对心血管系统的作用已得到充分证明，甲状腺功能亢进可导致心输出量、心率和心肌收缩力明显升高，以及全身血管阻力降低，从而导致肾素-血管紧张素系统激活。此外，甲状腺激素还可能引发心外膜动脉痉挛，导致血管痉挛性心绞痛[16]。

1.5 神经系统调节失常 急性情绪或生理触发因素会激活交感神经系统，诱导儿茶酚胺释放，儿茶酚胺可激活多种病理生理机制，如对心肌细胞的损害和微血管功能障碍等[17]。杏仁核是控制交感神经系统对压力反应的关键大脑结构之一。Tawakol等[18]研究发现，杏仁核活性增加与心血管疾病的发生风险升高有关。因此，杏仁核是介导压力与心血管疾病之间相互作用的主要大脑结构。Templin等[19]以15例TTC女性患者和39例年龄相仿的健康女性志愿者为研究对象，并评估其大脑静息状态下功能区域的连通性(两个大脑区域同时激活表示其正在通信)；结果显示，与健康志愿者相比，TTC患者副交感神经网络和交感神经网络中的静止状态功能连接性降低，而大脑交感神经网络静息状态下的功能连接性降低可使杏仁核活性增加，从而增加心血管疾病发生风险。此外，TTC的诱因除不良情绪和躯体应激外，还包括中风、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下腔出血和癫痫发作。研究表明，蛛网膜下腔出血患者住院期间TTC发生率可达4.4%[20]。研究显示，急性冠脉综合征患者精神和神经疾病发生率为25.7%，TTC患者为55.8%，表明精神和神经疾病与TTC之间存在潜在联系，但有待进一步的前瞻性研究证实[21]。

2 TTC的诊断及鉴别诊断

2.1 TTC诊断标准 TTC诊断标准最早多采用梅奥诊所修订的标准，需满足以下全部4条：①短暂性左心室收缩功能障碍，室壁节段性运动异常，且延伸至心外膜单支冠状动脉供血以外的范围；也有少数患者表现为在某支冠状动脉供血范围内或延及整个左心室。②冠状动脉造影显示不存在急性斑块破裂的证据或阻塞性冠状动脉痉挛，如果存在冠状动脉疾病，但室壁运动异常不在冠状动脉疾病范围内，仍然可以作出TTC诊断。③心电图显示新发的ST段抬高或T波倒置，或者出现肌钙蛋白轻度升高。④无嗜铬细胞瘤或心肌炎。但近年来广泛使用的是欧洲心脏病学会心衰协会的诊断标准[22]：①短暂的左心室或右心室节段性室壁运动异常，发病前并非一定伴有情绪或躯体诱发因素；②节段性室壁运动异常通常超出单个心外膜血管分布范围；③无急性冠状动脉粥样硬化性疾病，包括急性斑块破裂、血栓形成和其他病理情况；④新出现的可逆性心电图异常(ST段抬高、ST段压低、左束支传导阻滞、T波倒置或QTc延长)；⑤急性期血清利钠肽(BNP或NT-proBNP)显著升高；⑥肌钙蛋白升高水平与心肌功能障碍程度间不呈正比；⑦随访3～6个月时，心室恢复收缩功能。

2.2 鉴别诊断 TTC的临床表现酷似伴或不伴ST段抬高的急性冠脉综合征，可通过冠状动脉造影进行鉴别。急性冠脉综合征患者可见与冠状动脉供应区一致的室壁运动障碍，而在TTC患者中缺少关键冠状动脉病变或急性斑块破裂的证据，即使并发严重冠脉疾病时，其病变部位与室壁运动异常的范围不符。另外急性冠脉综合征好发于老年吸烟男性，患者心肌酶水平显著升高，心功能恢复耗时较长；而TTC好发于绝经后女性，发病前常存在强烈的躯体或精神应激，心肌酶水平正常或轻度升高，室壁运动异常恢复快。此外，TTC还需与心肌炎、急性脑外伤、嗜铬细胞瘤等鉴别。

3 TTC的治疗及预后

TTC治疗前首先应进行危险分层，主要根据LVEF进行分层，即LVEF>45%且无并发症的轻度患者可及早出院；LVEF为35%～45%者应考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂(BBs)等抗心力衰竭的药物[23]，利尿剂或硝酸甘油可用于减轻充血症状[24]。TTC急性并发症的治疗应根据美国心脏病学会(ACC)和欧洲心脏病学会的报告，给予积极的药理学和血液动力学支持，迅速逆转左心室功能[23,25]。大多数TTC通常是一过性的，保守治疗、减轻身体或情绪应激多可快速缓解症状，也有部分患者会出现急性并发症，如休克和急性心力衰竭(AHF)，需要积极治疗。如果患者出现继发于心源性休克的低血压，则需给予血管升压剂，如多巴胺、多巴酚丁胺，必要时可使用主动脉内球囊反搏。由于左心室节段性运动功能障碍可能引起腔内血栓，Santoro等[26]认为如果是心尖部气球样改变(典型模式)和入院时肌钙蛋白Ⅰ水平> 10 ng/mL，应考虑口服抗凝药物；而非典型模式改变和入院时肌钙蛋白Ⅰ水平<10 ng/mL，可以不口服抗凝药物。对于没有流出道梗阻的症状性低血压患者，可给予儿茶酚胺治疗。肺水肿者可采取半卧位或坐立位，吸氧和利尿剂治疗，也可使用吗啡镇静。当左心室功能逆转后应继续给予长达3个月的序贯治疗，包括双重抗血小板聚集、抗凝药物、ACEI、BBs或醛固酮受体阻滞剂和他汀类药物等[27]。

TTC患者左心室及心尖部的收缩功能障碍短暂可逆，一般在数天或数周内恢复正常，且在心肌磁共振成像中没有明显的心肌损伤，因此最初研究多认为TTC患者预后良好。但是Scally等[3]研究显示，88%的TTC患者心力衰竭症状持续存在，其中70%的患者NYHA分级为Ⅰ级、27%的患者为Ⅱ级、剩余3%为Ⅲ级。另外有学者认为，TTC患者的院内死亡率与急性冠状动脉综合征患者相近，而TTC患者出院后的长期生存率要高于急性冠脉综合征患者[28]。因此，在TTC患者的预后方面应重新认识并引起足够重视。

综上所述，TTC类似于急性冠状动脉综合征，但没有阻塞性冠状动脉疾病或急性斑块破裂的血管造影证据，且大多数TTC患者节段性室壁运动异常的范围超过心外膜单支冠状动脉的灌注范围。TTC好发于绝经后女性，通常由强烈的躯体或情绪应激所诱发。TTC的发病机制较为复杂，尚未完全明确，目前公认的发病机制为过量儿茶酚胺释放、冠状动脉痉挛及微血管功能障碍，但有待进一步大规模、多中心临床研究证实。TTC的诊断标准近年来多采用欧洲心脏病学会心衰协会的诊断标准，需与急性冠状动脉综合征、心肌炎、急性脑外伤、嗜铬细胞瘤等鉴别。TTC的治疗方面，首先应在发病早期进行危险分层，根据分层结果给予ACEI、ARB、BBs等抗心力衰竭药物治疗；如果出现休克或急性心力衰竭等急性并发症,则应给予积极的药理学和血液动力学支持治疗。以往认为该病预后良好，但近期研究发现多数患者病情进展会伴随心力衰竭。因此，对于TTC的诊断及治疗应给予足够重视，以降低患者并发症发生率及病死率。目前，TTC的确切发病机制及其明显性别倾向的原因、精准医疗等问题仍有待深入研究。