单基因遗传性脑小血管病的研究进展

李莹，喻明，，陈小容，徐磊

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一种脑小静脉、小动脉及其穿支动脉、毛细血管等病变导致的脑功能损伤综合征，可引发大脑白质、灰质核团等病变［1］。CSVD 主要病理改变为脑小血管呈淀粉样或纤维素样变性、狭窄、闭塞或出血，进而出现新发皮质下梗死、脑白质高信号、腔隙性梗死、微出血、血管周围间隙扩大及脑萎缩［2］。相关研究表明，年龄、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等是CSVD 的危险因素，但CSVD 具体发病机制目前尚不完全明确，部分患者受遗传因素影响［3-4］。

CSVD 是导致认知障碍的重要原因之一［5］。根据单基因遗传病导致血管病变的机制可将CSVD 分为血管平滑肌细胞病〔包括伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）〕、血管间质性疾病〔包括脑淀粉样血管病（CAA）、遗传性胶原蛋白病〕、血管内皮细胞病〔如染色体显性遗传视网膜血管病伴大脑白质脑病（AD-RVLC）〕、血管代谢性疾病〔Fabry 病、线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作综合征（MELAS）〕等，本文主要综述了单基因遗传性CSVD 的遗传方式、病理特点、临床表现、影像学表现等，以期为临床有效诊治此类疾病提供参考。

1 血管平滑肌细胞病

1.1 CADASIL CADASIL 是 第19 号 染 色 体 上 的Notch 3 基因位点突变所致的一种常染色体显性遗传性CSVD［6］，其动脉病变为非淀粉样变性、非动脉硬化性病变，可累及全身动脉，患者常呈卒中样表现。CADASIL 主要发病机制为Notch 3基因位点突变、类表皮生长因子重复序列（EGFR）结构改变及Notch 3 ECD 异常沉积［7］，其中Notch 3 基因位点突变包括框内插入及缺失，剪切、错义突变，其中约95%为错义突变，80%基因位点突变为碱基C →T，可进一步导致EGFR结构和功能改变，致使其有害性增加、复合物沉积及异常聚合物沉积而损伤脑小血管，导致小动脉平滑肌坏死，造成血管壁增厚、管腔狭窄，但其具体致病机制尚未完全明确［8］；Notch3ECD 可使细胞外基质过多沉积，进而对脑小血管造成多重毒性损伤［9］，因此临床将Notch3ECD 蛋白异常沉积并于血管平滑肌细胞表面形成嗜锇颗粒作为诊断CADASIL 的“金标准”［10］。

CADASIL 起病慢，好发于青年人群，主要临床表现为认知功能进行性下降、先兆性偏头痛、精神障碍、抑郁、情感障碍（为主）、躁狂、幻觉和妄想等［11］。有研究表明，50%以上认知障碍患者可在65 岁前逐渐发展为痴呆［10］。CADASIL 所致认知障碍患者主要表现为执行力、注意力下降，与皮质下梗死相关［11］，影像学检查可见皮质下多发腔隙性损伤［12］、脑室周围和深部白质广泛异常白质信号（颞叶及外囊常见），双侧颞叶前部和外囊受损对诊断CADASIL 致认知障碍的敏感度和特异度均较高。有研究表明，约90%的CADASIL 致认知障碍患者存在中重度颞叶前部受损，93%存在外囊受损［10］；颅脑磁共振成像（MRI）检查可见脑部多发微出血，因此MRI 也是其重要的检查手段。

1.2 CARASIL CARASIL 是第10 号染色体上的HTRA1 基因突变引起的常染色隐性遗传性CSVD［13-14］，患者临床表现、病理特征与CADASIL 相似，但CARASIL 病理表现为血管平滑肌缺失和排列紊乱，无嗜锇颗粒及淀粉样蛋白沉积。CARASIL 导致HTRA1 蛋白酶活性降低，成熟转化生长因子-β 信号增多［15］，进而促使组织纤维化，导致多功能蛋白聚糖和纤连蛋白EDA 结构域在脑小血管内膜大量沉积［16］。CARASIL 基因突变类型包括纯合突变、无义/错义突变、杂合缺失、纯合错义或无义等，CAI 等［17］发现CARASIL 一种新型突变为纯合移码突变（c.161_162insAG；p.Gly56Alafs*160），主要特征性表现为多发微出血。

CARASIL 是一种罕见的常染色体隐性遗传性CSVD，目前日本、中国及印度等东南亚国家病例报道较多，一般男性发病率高于女性。CARASIL 发病年龄主要为20～40 岁，多数患者在30 岁左右即出现进行性认知功能下降，约50%患者呈卒中样发病［18］。CARASIL 伴卒中样反复发作或进行性认知功能下降者主要表现为注意力、执行力、信息加工能力降低等，可进一步发展为痴呆；CARASIL 无卒中样发病者主要表现为假性球麻痹、痫性发作和锥体束征、情感障碍，非神经系统症状主要表现为反复腰痛、关节退行性病变、椎间盘突出等［7］。CARASIL 患者颅脑MRI 检查可见丘脑、基底核区或脑干腔隙性梗死，弥漫性脑白质病变及多发皮质下梗死［16］，疾病晚期可见弥漫性脑萎缩和微出血。

2 血管间质性疾病

2.1 CAA CAA 是以β 淀粉样蛋白（Aβ）沉积在软脑膜和皮质的中小动脉、静脉和毛细血管血管壁为病理改变的CSVD［19］。CAA 是非老年高血压患者自发性脑出血的重要诱因［20］，患者主要临床表现为认知障碍、脑缺血发作及血管炎［21］，伴认知障碍者脑白质病变速度较快［22］。目前CAA 的具体发病机制尚不完全明确，可能与载脂蛋白E（ApoE）表达致Aβ 在血管壁大量沉积有关。相关研究表明，大量Aβ 异常沉积于血管壁可介导血管免疫反应，导致血管炎性反应，进而损伤血管内皮和平滑肌细胞［23］。CAA 分为散发型和遗传型，其中散发型CAA 常发生于非老年高血压患者，发病率随年龄增长而逐渐升高，CAA 并发认知功能损伤患者的临床特征与血管性痴呆相似［22］；有研究表明，散发型CAA 与α 抗糜蛋白酶基因、早老素基因、ApoE、脑啡肽酶基因突变有关［23］。遗传型CAA 可分为冰岛型脑出血伴淀粉样病变、荷兰型脑出血伴淀粉样病变及家族性淀粉样多发神经病，其中冰岛型脑出血伴淀粉样病变是第20 号染色体半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 突变所致的常染色体显性遗传病，其中亮氨酸被谷氨酸所替代并形成淀粉样蛋白沉积于脑小动脉或微动脉［20］；荷兰型脑出血伴淀粉样病变是一种常染色体显性遗传病，临床较多见，且发病年龄早于散发型CAA［21］，以血管性痴呆、反复出血及脑白质病变为主要特征；家族性淀粉样多发神经病是第18号染色体上甲状腺素转运蛋白基因突变所致，易损伤直径较小的自主神经及感觉神经，可导致脑出血、脑膜淀粉样变或蛛网膜下腔出血［24］。

多数CAA 患者无明显症状，仅少数出现脑出血、脑缺血发作、认知障碍、痴呆、局灶性神经系统发作等［20］。相关研究表明，CAA 伴认知障碍患者主要表现为特定认知领域功能下降，可导致定向力、记忆力、计算力、注意力等认知功能下降，尤其是感知速度及情感记忆损伤较重［20］。大部分阿尔茨海默病患者合并CAA，其中约50%认知障碍患者可发展为老年痴呆［25］。CAA 影像学表现为皮质下梗死或出血，其中采用MRI 检查可见早期缺血、出血灶，磁敏感加权成像（SWI）较敏感［18］，额叶、顶叶、颞叶病灶较枕叶少，深部白质、基底核区和丘脑极少受累［26］。

2.2 遗传性胶原蛋白病 遗传性胶原蛋白病是COL4A1/COL4A2 基因突变导致的可累及多组织器官的CSVD，COL4A1/COL4A2 编码上的Ⅳ型胶原是脑血管内皮细胞基底膜的主要成分［27］。

COL4A1 基因位于第13 号染色体，编码为Ⅳ型胶原α1链，基因突变主要集中在编码α 胶原蛋白区域序列的外显子24～49 区域［28］，其中GLY-X-Y 序列突变较常见［18］，可导致甘氨酸残基改变，进而致使血管基底膜结构不稳定［29］。胶原蛋白沉积在细胞内或细胞外而使脑小血管脆性增加，在一定条件下可导致出血［30］。有研究表明，遗传性胶原蛋白病除与基因突变、脑出血相关外，基因的单核苷酸多态性还可能影响患者出血性卒中发生风险［27］。COL4A1 基因突变可能是常染色体隐性遗传或显性遗传，GOULD 等［31］研究表明，COL4A1 基因突变与常染色体显性遗传的小儿脑瘫和脑室穿通畸形有关；刘子良等［15］研究表明，COL4A1 基因突变引起的中枢神经系统病变包括自发性脑出血、偏头痛、老年痴呆、小儿偏瘫、癫痫、肌张力异常及精神障碍等。对于青年COL4A1 基因突变者，首发症状为卒中，此外还可出现血尿、肌痉挛、雷诺现象等。COL4A1 基因突变致CSVD 患者主要病理改变为脑白质病变、腔隙性脑梗死及微出血，部分患者出现视网膜动脉病变、肾病、动脉瘤等［15］。COL4A1 基因突变导致的不同表型取决于遗传及环境因素，其中中枢神经系统表现是其核心症状［18］，影像学主要表现为深部白质多发缺血，其中出血与微出血较常见，部分可见脑室穿通畸形［32］。

COL4A2 基因突变为常染色体显性遗传性疾病，与COL4A1 基因呈成对分布，患者主要临床表现与COL4A1 基因突变相似，但RANNIKMÄE 等［29］研究表明，COL4A2 基因突变与症状性小血管病尤其是深部脑出血存在关联，因此COL4A2 基因突变患者脑出血较常见。

3 血管内皮细胞病

AD-RVLC 是视网膜血管病变和中枢神经系统病变参与的一种常染色体显性遗传性疾病，包括伴视网膜病-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病（HERNS）、遗传性血管视网膜病（HVR）及大脑视网膜血管病（CRV）。AD-RVLC 是第3 号染色体上羧基末端TREX1 基因转移（移码突变）导致血管内皮结构受损而影响物质交换，导致血管硬化甚至闭塞［33］。TREX1 基因突变有37 种，包括无义/错义突变18 种、大的插入1 种、小的缺失5 种、小的插入13 种［34］。AD-RVLC首先在中国报道，而关于TREX1 基因突变的相关报道较少，且TREX1 基因不同位点突变患者的临床表现不同。近期有研究表明，TREX1 基因突变位点为c.531 C＞T、c.734dupC 时，可能会导致Aicardi-Goutieres 综合征1 型、系统性红斑狼疮、家族性冻疮狼疮等免疫系统疾病［35］。

HERNS 是一种极其罕见的常染色体显性遗传性疾病，早期表现为视神经和肾脏损伤，并逐渐出现脑功能损伤等，其中神经系统受累主要表现为认知功能损伤、短暂性脑缺血发作、癫痫、卒中、偏头痛、情感障碍。HERNS 患者除有ADRVLC 表现外，还可出现高血压、肝病、肾病及轻度雷诺现象等多器官受累表现，故又称为AD-RVLC 和多系统损伤，其血管病理变化主要发生在额顶叶白质、基底核区、脑桥及小脑［36］；影像学表现为不规则深部白质增强病灶，有明显水肿占位效应，而后可逐渐发展为多发病灶［37］，造成腔隙性脑梗死。

4 血管代谢性疾病

4.1 Fabry 病 Fabry 病是一种进展缓慢的X 染色体连锁的遗传鞘糖脂类代谢性疾病，是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症［38］，主要因GLA 基因突变导致鞘糖脂积聚于血管内皮细胞及平滑肌细胞而使各器官受累。GLA 基因编码上α-半乳糖苷酶A 突变可导致α-半乳糖苷酶A 活性降低，导致神经酰胺三己糖苷（Gb3）沉积于神经系统、皮肤、肾脏、心脏、眼等各系统细胞内而引起血管壁改变，造成脑功能紊乱、血管壁扩张，最终导致脑血管狭窄、闭塞，造成大脑局部血供减少、慢性脑白质缺血、缺血性卒中及周围神经病变等［39］，且相应病变组织细胞（包括脑小血管、眼、肾脏等）中可见嗜锇样髓样小体［32］。

Fabry 病患者体内堆积的Gb3 可通过血浆进入神经元，进而影响离子通道蛋白等重要蛋白功能，引发周围及中枢神经系统损伤［38］，其中周围神经系统损伤包括神经疼痛、肢体感觉异常、运动障碍、自主神经受累（少汗或无汗），并常以神经疼痛为首发症状；中枢神经系统损伤表现为短暂性脑缺血发作和缺血性脑卒中［40］，其中缺血性脑卒中表现为颅内多发小血管病变致眩晕、偏瘫、偏盲、构音障碍和共济失调等［38］，也可表现为中枢神经系统非特异性损伤，如认知障碍、头痛、注意力下降等［41］。Fabry 病患者脑血管损伤最易累及后循环系统血管，颅脑MRI 检查可见双侧丘脑对称性T2 呈高信号影，但影像学阳性率较低［18］。有研究显示，Fabry 病患者存在进展性脑白质损伤，可能与认知功能损伤和无症状性脑卒中有一定关系［42］。

4.2 MELAS MELAS 是一种罕见的母系遗传病，主要由线粒体DNA 或核DNA 缺陷导致线粒体功能缺陷，该疾病患者神经系统及肌肉损伤严重，可导致脑局部代谢紊乱和神经元兴奋性损伤［43］。线粒体DNA 缺陷或核DNA 缺陷为遗传性或获得性［44］，多数MELAS 患者基因突变为编码亮氨酸tRNA 上A3243G 基因位点突变［45］。研究表明，同一位点突变的临床表现可不同，不同位点碱基置换的临床表现可相同［46］，提示MELAS 具有遗传异质性。相关研究表明，MELAS 患者肌肉组织活检可见肌纤维大小不等及破碎的红纤维；脑组织病理特征为脑组织海绵状变性，病变神经元有变性、缺失或继发性脱髓鞘改变及星形胶质细胞增殖，周围组织出现小片状软化或坏死、小血管异常增多，血管狭窄甚至闭塞［44］。

MELAS 患者发病年龄常＜45 岁，多伴神经系统损伤，儿童主要临床表现为癫痫、智力发育迟缓、头痛等；成年人以认知障碍为主，并可伴有卒中样发作、头痛、语言障碍、癫痫发作等，其他系统损伤可出现听力下降、肌无力、肌萎缩、运动不耐受、心肌病、肾病等［44］。MELAS 患者多有家族史，但典型的MELAS 家系患者较少，急性期患者颅脑MRI 检查可见颞枕部皮质下弥散加权成像（DWI）呈高信号影，大脑皮质及皮质下白质层状坏死，此外还可表现为部分基底核区钙化、脑室扩大、脑萎缩［18］，病灶可随治疗逐渐缩小或消失。

5 小结

CSVD 是认知障碍的重要原因之一，而遗传是导致CSVD发生的重要因素。不同基因突变可致脑小血管结构或功能改变而引发卒中、认知功能下降等脑功能损伤表现。对于发病年龄早、出现典型脑功能损伤症状但缺乏相应血管危险因素患者需考虑遗传性CSVD。

作者贡献：李莹进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理，负责撰写论文；喻明进行文章的可行性分析，对文章整体负责，监督管理；陈小容进行论文及英文的修订；徐磊负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。