中性粒细胞与淋巴细胞比值对急性大面积脑梗死患者出血性转化的预测价值研究

伍小山，罗华

出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）指脑梗死患者颅内继发性出血，发生率约为10%，且大面积脑梗死患者HT 发生风险高，预后不佳［1-2］。HT 可发生于缺血性脑梗死自然发展过程，也可发生于溶栓、取栓等治疗后［3］。脑梗死后炎性反应是缺血性脑卒中的重要病理机制［4］，其中中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）是评估脑血管疾病患者预后的一种新的炎性标志物［5-6］。近年来，脑梗死患者HT 与NLR 的关系研究报道增多，MAESTRINI 等［7］研究表明，急性脑梗死患者溶栓前若出现中性粒细胞计数、NLR 升高则提示其症状性颅内出血转化发生风险较高。SONG 等［8］研究表明，急性脑梗死患者HT 与NLR 有关，NLR 越高则提示患者HT 发生风险越高。目前关于NLR 与急性大面积脑梗死（acute massive cerebral infarction，AMCI）患者HT 相关性的研究报道较少，本研究旨在探讨NLR对AMCI 患者HT 的预测价值，以识别AMCI HT 高危人群并及时采取合理的干预措施，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013 年8 月—2018 年9 月西南医科大学附属医院神经内科收治的AMCI 患者192 例，均符合《中国脑血管病（脑出血）防治指南》中的AMCI诊断标准［9］，并经颅脑CT 或磁共振成像（MRI）检查确诊。纳入标准：（1）首次发病，发病至入院时间＜24 h 并行保守治疗；（2）脑梗死病灶直径＞5 cm 或梗死范围为2 个及以上脑叶。排除标准：（1）近期行溶栓治疗者；（2）颅脑CT 检查示出血者；（3）年龄＜18 岁者；（4）后循环梗死者；（5）既往有卒中或脑创伤史并遗留肢体瘫痪、失语等后遗症者；（6）合并感染性疾病、血液系统疾病、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病或恶性肿瘤者；（7）合并严重心、肝、肾功能不全者。根据HT 发生情况将所有患者分为HT 组65 例和非HT 组127 例。本研究经西南医科大学附属医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 观察指标 比较两组患者一般资料〔包括年龄、性别、合并症（高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动）、吸烟史、饮酒史、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、血压（收缩压、舒张压）〕、实验室检查指标〔包括白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖〕。其中NIHSS 包括意识、语言、运动功能、感觉缺失、视野缺损、眼球活动、协调运动、忽视及构音等内容，满分42 分，NIHSS 评分越高提示患者神经功能缺损越严重。抽取患者肘静脉血5 ml，3 000 r/min离心5 min（离心半径11.6 cm），留取血清并置于4 ℃环境中保存待测；采用激光流式细胞技术检测WBC、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，并计算NLR，所用仪器为BC-6800 型全自动血液细胞分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产）；采用酶法检测TC、TG，采用直接法检测LDL-C、HDL-C，采用葡萄糖测定试剂盒（HK 法）检测空腹血糖，所用仪器为KDC-2046 型全自动生化分析仪〔西门子医学诊断产品（上海）有限公司生产〕。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以表示，采用两独立样本t 检验；计数资料分析采用χ2检验；AMCI 患者HT 影响因素分析采用多因素Logistic 回归分析；绘制ROC 曲线以评价WBC、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及NLR 对AMCI 患者HT 的预测价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料和实验室检查指标比较 HT 组患者年龄大于非HT 组，心房颤动发生率、WBC、中性粒细胞计数、NLR 高于非HT 组，淋巴细胞计数低于非HT 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、高血压发生率、糖尿病发生率、冠心病发生率、有吸烟史者占比、有饮酒史者占比、NIHSS 评分、收缩压、舒张压、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 多因素Logistic 回归分析 将表1 中有统计学差异的指标作为自变量，HT 作为因变量（变量赋值见表2）行多因素Logistic 回归分析，结果显示，心房颤动、WBC、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR 是AMCI患者HT 的独立影响因素（P＜0.05，见表3）。

表2 变量赋值Table 2 Variable assignment

2.3 预测价值 绘制ROC 曲线显示，WBC、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR 预测AMCI 患者HT 的曲线下面积（AUC）分别为0.653〔95%CI（0.570，0.736）〕、0.681〔95%CI（0.600，0.762）〕、0.582〔95%CI（0.492，0.672）〕、0.772〔95%CI（0.697，0.847）〕；NLR 预测AMCI 患者HT 的AUC 大于WBC、淋巴细胞计数，差异有统计学意义（Z 值分别为2.085、3.179，P 值分别为0.045、0.003），而NLR 与中性粒细胞计数预测AMCI患者HT的AUC比较，差异无统计学意义（Z=1.616，P=0.108，见表4、图1）。

表4 WBC、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR 对AMCI 患者HT 的预测价值Table 4 Predictive value of WBC，neutrophil count，lymphocyte count and NLR on HT in patients with AMCI

图1 WBC、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR 对AMCI 患者HT 预测价值的ROC 曲线Figure 1 ROC curve for WBC，neutrophil count，lymphocyte count and NLR in predicting HT in patients with AMCI

3 讨论

AMCI 指大脑主动脉完全闭塞导致脑组织缺血性坏死，其发生率占所有脑梗死患病人数的3%～15%［10］，具有起病迅速、病情重、病死率高等特点，是神经内科的常见危重症。HT 是AMCI 患者的常见并发症之一，发生率为30.0%～76.1%，其可促进病情进展，增加患者致残率和病死率［11-13］。

本研究结果显示，HT 组患者心房颤动发生率高于非HT 组，且心房颤动是AMCI 患者HT 的独立影响因素，与国内外研究结果一致［14-16］，分析其原因可能为心房颤动患者栓子脱落而栓塞血管，引起血管壁缺血缺氧性坏死、远端血管血流中断，当再灌注时可出现渗血或出血，故临床需对AMCI 合并心房颤动患者提高警惕，预防HT 发生。本研究结果还显示，两组患者TC、TG、HDL-C、LDL-C 间无统计学差异，与D'AMELIO 等［17］研究结果不一致，分析其原因可能与本研究样本量小有关。相关研究表明，空腹血糖是AMCI 患者HT 的独立影响因素［18-20］，而控制血糖可降低HT 发生风险，本研究结果与之不一致，究其原因可能与本研究样本量小、研究对象口服降糖药等有关。

本研究结果显示，HT 组患者WBC、中性粒细胞计数、NLR 高于非HT 组，淋巴细胞计数低于非HT组，且WBC、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR是AMCI 患者HT 的独立影响因素，表明炎性反应参与AMCI 患者HT 的发生发展，其中HT 组患者WBC 升高的病理机制目前尚未完全明确，究其原因可能与脑梗死后应激反应或急性期蛋白作用有关［21］。中性粒细胞影响AMCI 患者HT 的机制可能如下：（1）中性粒细胞可在急性脑梗死患者缺血区域快速聚集并释放细胞因子、蛋白酶、趋化因子、自由基等多种化学因子，破坏神经元的完整性，进而导致血-脑脊液屏障受损，诱发HT［22-23］；（2）中性粒细胞可通过释放基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）而介导HT［24-25］；（3）中性粒细胞释放的中性粒细胞外诱捕网（NETs）也可导致血-脑脊液屏障损伤，部分NETs成分可加重脑缺血再灌注损伤［26］，进而导致HT。淋巴细胞具有抗炎和内皮保护作用，急性脑梗死后诱发的免疫抑制可导致淋巴细胞计数减少，进而诱导促炎因子产生，加剧脑损伤［27］。NLR 是一种获取简便的新炎性指标，可综合反映机体免疫功能及炎性状态，且不受吸烟、年龄等因素影响，故较单一白细胞亚型其对疾病的预测价值更高［28］。本研究结果显示，NLR 预测AMCI患者HT 的AUC 大于WBC、淋巴细胞计数，但与中性粒细胞计数预测AMCI 患者HT 的AUC 间无统计学差异，与既往研究结果一致［27］。MAESTRINI 等［7］研究表明，NLR 对脑梗死患者溶栓后症状性颅内出血及30 d 不良预后具有一定预测价值。GUO 等［29］研究表明，急性缺血性脑卒中患者溶栓后12～18 h NLR 与HT 独立相关，且NRL 预测急性缺血性脑卒中患者HT 的最佳截断值为10.59。SONG 等［8］研究表明，急性缺血性脑卒中尤其是心源性脑卒中患者NLR 越高，提示HT 发生风险越高。本研究结果显示，NLR 预测AMCI 患者HT 的最佳截断值为7.5，较既往研究结果增高［7］，可能与患者脑梗死面积较大相关。

综上所述，心房颤动、WBC、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR 是AMCI 患者HT 的独立影响因素，其中NLR 对AMCI 患者HT 的预测价值较高，而积极干预高HT 风险者有助于降低患者病死率；但本研究是单中心的回顾性研究，且AMCI 患者生物学标志物可能随病程进展而发生改变，故后期仍需联合多中心、扩大样本量动态观察血清NLR 变化，进一步评价NLR 对AMCI 患者HT 的预测价值。

作者贡献：伍小山进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，数据的收集、整理、分析，结果的分析与解释，并负责撰写论文；罗华进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。