慢性阻塞性肺疾病与心血管疾病关系的研究进展

旷湘楠，王亚芬，尹玉洁，3，4，王康，李雅文，吴晨，贾振华，3，4

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以不完全可逆性气流受限为特征的慢性炎性反应性疾病，患者除肺脏本身损伤外，局部炎性递质进入血液循环还可引发明显的全身效应［1］，而全身效应可进一步加重COPD 或诱发多种并发症，其中以心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）尤为突出［2］。近年来，COPD合并CVD 逐渐被视为“心肺连续体”［3］，其除具有COPD和CVD 共同的危险因素、临床表现有明显重叠外，还存在复杂的心肺交互作用。本文主要从流行病学、病理生理学及治疗策略等方面系统地梳理了COPD 与CVD 的关系，以期为临床科学、有效地诊治此类患者提供参考。

1 流行病学

1.1 患病率 目前，COPD 是全球第五大致残原因［4］，据统计，2010 年全球COPD 患者数量约为3.84 亿、患病率约为11.7%［5］，其中英国成年人COPD 患病率约为3%，而在一些中低收入国家COPD 患病率则超过10%［6］。共病近年来被认为是一个世界性问题，其定义为两种或两种以上慢性病共存，由于COPD和某些CVD 具有共同危险因素且发病率大致相当，因此二者常同时存在，CVD 是COPD 患者重要的共病之一。据统计，65 岁以上老年人共病发生率超过70%，且共病中至少有一种是CVD［7-8］。CHEN 等［9］研究表明，COPD 患者CVD 尤其是缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）、心律失常、心力衰竭及动脉循环疾病发生率与无COPD 患者相比增加两倍。IHD、心力衰竭及心律失常均是COPD 患者常见CVD 类型，来自不同人群的COPD 患者IHD 患病率估计值从不足20%至超过60%、变化范围较大，心力衰竭患病率估计值为10%～30%，心律失常患病率估计值为10%～15%［9-11］。

需要指出的是，部分观察性研究建立了相反的联系，即COPD 在CVD 患者中很常见。有研究表明，心力衰竭患者COPD 患病率为13%～39%，心房颤动患者COPD 患病率估计值为10%～15%（部分研究显示心房颤动患者COPD 患病率超过20%）［10］，IHD 患者COPD 患病率约为30%［12］。FRANSSEN 等［13］对来自欧洲9 个国家15 个心血管门诊患者进行研究发现，约30.5%的患者存在气流受限，其中11.3%为轻度、15.8%为中度、3.4%为重度或极重度。

1.2 发病风险 研究表明，COPD 与心肌梗死和卒中以外的CVD 不良结局发生风险升高有关，其中与COPD 相关的心力衰竭、心绞痛、心律失常及动脉循环疾病发生风险升高幅度甚至大于心肌梗死和卒中，且COPD 及其严重程度与心房颤动发生风险升高有关［12］，但也有研究显示COPD 患者P 波离散度相对于无COPD 患者更高［14］。

1.3 COPD 与CVD 合并存在 COPD 与CVD 合并存在会产生一系列不良后果，如患者生活质量下降、住院次数增多、全因死亡及CVD 死亡风险升高等。CVD 是导致COPD 患者住院的主要原因，并在很大程度上加重了COPD 患者经济负担：美国肺健康研究结果显示，入院治疗的轻、中度COPD 患者中有CVD 者所占比例高达50%［15］；一项针对加拿大700多万人的行政卫生数据分析结果显示，其中占比为13%的COPD 患者约占所有门诊护理、急诊、精神疾病、肌肉骨骼及糖尿病相关疾病住院患者总量的五分之一，COPD 的合并症造成的医疗负担及患者在并发症上的医疗支出甚至比治疗COPD本身还要多［16］。

2 病理生理学

2.1 共同危险因素

2.1.1 吸烟和炎性反应 吸烟会导致易感人群出现多种炎性反应甚至直接导致慢性全身性炎性反应，而慢性全身性炎性反应与动脉粥样硬化斑块形成、进展及破裂有关［17］，可进一步诱发冠心病、心力衰竭等。有学者认为，COPD 是吸入香烟烟雾和其他有害颗粒后炎性反应加剧的结果［18］，可导致正常肺防御功能和修复机制破坏、小气道狭窄及重构、肺实质损伤并引发肺气肿等。

CVD 和COPD 患者均具有以氧化应激和加速衰老为特征的促炎性状态，而与COPD 相关的全身性炎性反应则被认为是COPD 与CVD 发生风险升高的可能的关联机制［19］，根据这一假说，与COPD 相关的慢性炎症会促进动脉粥样硬化斑块形成、进展，加之呼吸道感染或慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases，AECOPD）等急性炎性刺激则可导致斑块破裂并引发急性心血管事件。多项研究表明，与未合并CVD 的COPD患者相比，COPD 稳定期合并CVD 患者包括纤维蛋白原在内的多种全身性炎性反应标志物水平升高［20］，而血液循环中炎性反应标志物C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平升高则与COPD 患者死亡风险升高有关［21］。需要注意的是，炎性反应标志物水平在心脑血管事件（包括急性冠脉综合征和卒中）患者中似乎最高，且会在病情恶化期间及之后立即升高［22］。此外，还有研究表明COPD 与颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加有关，而COPD 患者CIMT 增加又与CVD 病死率升高有关［23］。

2.1.2 衰老 与衰老相关的过程如端粒缩短、内皮细胞衰老及细胞增殖减少主要存在于65 岁以上人群，而与年龄相关的端粒缩短［24］、内皮细胞衰老［25］、细胞增殖减少［26］在COPD 患者中均有报道。此外，与衰老相关的机制也参与了动脉粥样硬化的发生和发展，有研究发现白细胞端粒缩短与动脉粥样硬化发生风险升高有关［27］，并有可能成为未来预测冠状动脉疾病的指标。有研究表明，肺加速衰老可能与某些抗衰老分子如sirtuin 1 和FOXO 蛋白功能缺陷有关，其机制可能与肺内氧化应激增加有关，并涉及PI3K 通路；此外，sirtuin 1 还在内皮细胞稳态中发挥着重要作用，并可能具有保护血管和延缓动脉粥样硬化的作用［28］，因此sirtuin 1 等抗衰老分子及其涉及的信号通路有可能为预防COPD 及与之相关的CVD 的进展提供治疗靶点。

2.1.3 空气污染 暴露于空气污染特别是PM2.5等颗粒物和臭氧会对肺脏和心脏产生有害影响并很可能加剧原有心肺疾病。SUWA 等［29］通过在4 周内对高脂血症家兔咽内灌注8 个平均空气动力直径＜1 μm 的颗粒灌注物发现，其动脉粥样硬化斑块较暴露于0.9%氯化钠溶液的家兔更大、更易出现动脉粥样硬化斑块且多数动脉粥样硬化斑块具有更薄的帽层、更大的脂核和更多的细胞外基质，提示颗粒物暴露可通过促进细胞更新和炎性渗透而使斑块更加“活跃”，因此推测暴露于颗粒物环境也会引起肺部和全身炎性反应，而炎性反应反过来又与动脉粥样硬化负担增加有关。

2.2 共同机制

2.2.1 缺氧 COPD 患者会出现持续性或间歇性缺氧，而缺氧会导致血管内膜巨噬细胞中泡沫细胞生成量及脂质含量增多、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）过表达，进而促进动脉粥样硬化斑块形成及进展，引发CVD 等；此外，慢性缺氧还可引起肺血管重构（内膜和中层增厚）［30］和肺动脉内皮功能障碍［31］，如受到局部炎性细胞影响则会进一步加重。CHEN 等［32］研究发现，运动过程中缺氧及气体滞留可导致肺动脉受压并引起肺动脉高压。现有证据表明，缺氧可以从多个方面影响动脉粥样硬化进程，包括炎性反应、氧化应激、细胞表面黏附分子表达上调及血流动力学改变等，其中炎性反应和氧化应激可促进细胞表面黏附分子表达上调并附着于内皮细胞表面，进而导致血栓形成等；有动物实验发现，慢性间歇性低氧条件下大鼠心肌组织脂质过氧化物（lipid peroxidation，LPO）含量升高而超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量降低，提示缺氧可导致心肌氧化应激反应加剧［33］。

2.2.2 全身性炎性反应 慢性持续性缺氧是COPD 的主要病理特征，而缺氧可激活氧化还原敏感的转录因子并导致其调控、介导的多种下游转录产物水平升高［34］，进而引发局部乃至全身性炎性反应。目前，临床多认为动脉粥样硬化发生发展过程是一种由多种炎性递质参与并导致血管炎性损伤的慢性炎性反应［27］。基于全身细胞、体液、炎症相互影响的机制，以COPD 为主的肺部疾病和以冠心病、心力衰竭为主的CVD 常同时存在，因此这种同时影响心脏和肺脏的共病也被称为“心肺连续体”。常见危险因素如吸烟、环境污染等均可诱发全身性炎性反应并导致动脉粥样硬化、COPD 进展，而炎性反应作为COPD 和CVD 的共同危险因素，在二者发病过程中均具有关键作用，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）与慢性心力衰竭加重相关并会导致心脏功能紊乱［35］，在肺和心血管系统慢性炎性反应过程中具有重要作用［36］；CRP 可直接增加TNF-α、白介素6（interleukin-6，IL-6）等促炎性细胞因子的表达［37］并直接对内皮细胞产生不良影响、加剧动脉粥样硬化等［38］。因此，CVD 与COPD 明显相关的原因更可能是慢性全身性炎性反应，而更好地认识COPD 合并CVD 患者复杂的系统性炎性反应可能有助于提高此类患者的诊断和治疗水平。

2.2.3 氧化应激 氧化应激是COPD 患者机体、组织、细胞等典型病理改变之一，指机体、组织或细胞在危险因素刺激下自身氧化产生氧自由基并促使体内活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）蓄积而引起氧化-抗氧化系统失衡、产生氧化损伤的过程。研究表明，ROS 可引起血管损伤并在动脉粥样硬化发生、发展过程中扮演着重要角色，而缺氧可导致ROS 表达增多及机体抗氧化能力降低，体内ROS 大量蓄积则会造成血管内皮功能障碍。目前，关于动脉粥样硬化的发生机制存在多种学说，其中氧化应激学说是重要组成部分：ROS 在体内大量蓄积并导致相应组织损伤的病理过程除会对细胞内大分子造成损伤外，还可激活应激敏感性信号通路、调节基因表达并最终造成细胞损伤。研究表明，氧化应激与动脉粥样硬化发生、发展及斑块破裂所致急性冠脉综合征密切相关，其主要机制为：氧化应激首先造成内皮细胞损伤并由此启动动脉粥样硬化，而ROS 的增加会诱导敏感转录因子及其下游基因表达上调〔其中受影响最大的是核因子κB（nuclear factor，NF-κB）和HIF-1α〕，继而加剧炎性反应，但反过来炎性反应也可加剧氧化应激［39］。

通过回顾COPD 相关动脉粥样硬化的临床试验及基础研究发现，炎性反应与氧化应激是COPD 患者机体、组织、细胞等最典型的两个病理改变并常伴随出现，氧化应激可能在COPD 相关CVD 的发生发展过程中占据主导作用；此外，还有多项研究同时观察了慢性缺氧的致炎及致氧化应激效应，因此COPD 合并CVD 患者炎性反应和氧化应激成为相关机制研究的热点。

2.2.4 内皮细胞功能障碍 研究表明，血管内皮损伤是动脉粥样硬化形成的始动环节，血管内皮细胞功能障碍在动脉粥样硬化的亚临床阶段就已存在，其与COPD 及COPD 相关CVD 的发生密切相关［40］。COPD 引发的缺氧、炎性反应及氧化应激等均可引起血管内皮损伤，而血管内皮损伤是连接COPD 与动脉粥样硬化多种发病机制的“桥梁”或“纽带”，因此在治疗COPD 相关动脉粥样硬化性疾病时，保护血管内皮是重要的临床治疗靶点，而减轻血管内皮损伤是减少心血管事件发生的重要环节。一氧化氮生物活性降低是内皮细胞功能障碍的标志之一，研究表明，一氧化氮生物活性降低可导致血管舒张功能障碍、血管稳态遭破坏及内皮细胞抗炎、抗氧化、抗血栓形成能力降低，并最终导致内皮细胞功能障碍［41-42］。

2.2.5 细胞凋亡 内皮细胞位于血管壁最内层，其在维持血管完整和功能方面具有关键作用，内皮细胞损伤及凋亡是导致血栓形成、动脉粥样硬化及多种CVD 的最常见原因［43］。TROSTDORF 等［44］研究发现，肺气肿形成前血管内皮细胞和肺泡上皮细胞凋亡数量明显增加，而肺组织内血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血管内皮生长因子受体2 表达下调，提示内皮细胞过度凋亡在内皮细胞功能障碍过程中发挥着重要作用。动物实验表明，COPD 小鼠腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏与dAdo、dATP 水平升高及肺细胞凋亡增加有关［45］。大肠杆菌脱氧胸苷激酶（deoxycitidine kinase，DCK）是主要的dAdo 磷酸化酶之一，其在小鼠和人类气道上皮细胞中表达上调并与空气空间增大有关。缺氧是一种新的DCK 调控因子，而抑制DCK可减少dAdo 介导的肺细胞凋亡，激活dAdo-DCK-dATP 信号通路则可直接导致肺活量增大的小鼠肺细胞凋亡增多，因此抑制DCK 有可能成为新的COPD 治疗靶点；也有研究认为，细胞凋亡是上述COPD 所致多种病理改变造成的结果，但其也可加剧炎性反应、胰岛素抵抗等促动脉粥样硬化效应，是介导COPD 与动脉粥样硬化及CVD 的重要“纽带”［45］。

2.2.6 动脉壁弹性蛋白降解 VANFLETEREN等［46］研究发现，与年龄、吸烟状况相匹配的对照者相比，COPD 患者动脉粥样硬化更明显，而由于弹性蛋白降解可导致动脉僵硬度增加，在肺（如肺气肿）和血管系统（如系统性弹性蛋白降解）中发挥着重要作用，因此有学者认为COPD 的发生和发展与动脉壁弹性蛋白降解有关。目前动脉壁弹性蛋白降解的确切原因尚不清楚，由于部分细胞外基质金属蛋白酶尤其是细胞外基质金属蛋白酶2 和9 在COPD 和动脉粥样硬化发病机制中均有涉及，因此细胞外基质金属蛋白酶表达上调可能有助于解释COPD 患者CVD 发生风险升高的原因。需要指出的是，动脉僵硬度可通过测量主动脉脉搏波传导速度而评估，可在一定程度上反映冠状动脉、脑血管及周围动脉硬化情况，已有研究表明，动脉僵硬度与一般人群心血管死亡密切相关，并有可能成为COPD 患者CVD 发生风险的预测指标［47］。

3 治疗策略

2016 年《慢性阻塞性肺疾病全球倡议：COPD 诊断、治疗与预防全球策略》明确指出：（1）COPD 患者合并IHD、心力衰竭、心房颤动、高血压等CVD 时需按照CVD 各自的治疗指南进行治疗，无需特别处理。（2）在药物选择方面，选择性β1受体阻滞剂对于COPD 甚至是重度COPD 合并CVD患者而言是非常安全的；此外，对于COPD 合并CVD 患者的COPD 治疗也无需区别于无合并症的COPD 患者，但应避免使用大剂量β2-受体激动剂，且在应用β 受体激动剂过程中应密切关注患者尤其是伴有严重心力衰竭患者的病情变化。2017 年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GLOD）指出，COPD 作为CVD 的独立危险因素，早期治疗COPD 对减少CVD 等COPD相关并发症的发生至关重要，强调了防治COPD 并发症的重要性［48］。

3.1 支气管扩张药物 支气管扩张药物一直是临床治疗COPD 的主要药物，主要包括长效M 受体阻滞剂和吸入性长效肾上腺素β2-受体激动剂，但支气管扩张药物可能会加剧潜在的CVD 甚至会增加CVD 发生风险［49］。长效肾上腺素β2-受体激动剂具有一定肾上腺素β2受体选择性［50］，可通过激活交感神经系统并增强交感神经系统活性而导致心律失常。吸入性皮质类固醇与长效肾上腺素β2-受体激动剂联合常用于治疗恶化风险较高的COPD 患者，其中吸入性皮质类固醇可降低COPD 患者心血管死亡风险，但也可能会加重心房颤动、室性心律失常及心力衰竭等［41］。WILCHESKY等［51-52］通过观察性研究发现，初次使用长效肾上腺素β2-受体激动剂的COPD 患者心律失常发生风险较高（RR 为2.20～4.50）；GERSHON 等［53］研究发现，初次使用长效M受体阻滞剂和长效肾上腺素β2-受体激动剂的合并CVD 的COPD 患者因心血管事件而急诊入院风险明显升高。

3.2 抗血小板药物 一项基于队列研究的Meta 分析结果显示，服用阿司匹林与COPD 患者病死率降低有关［54］；GOTO等［55］研究表明，AECOPD 住院患者服用阿司匹林后住院期间病死率及有创机械通气风险降低、住院时间缩短。考虑到抗血小板药物潜在的不良反应，COPD 及AECOPD 患者应用抗血小板药物的风险、获益等仍需前瞻性试验进一步证实。

3.3 他汀类药物 一项回顾性研究表明，发病3～4 年内的AECOPD 患者使用他汀类药物治疗后全因死亡率降低［56］，而一项前瞻性随机试验结果显示，辛伐他汀可有效减轻中、重度COPD 患者急性加重程度［57］，因此多数学者认为，他汀类药物良好的抗炎作用可使COPD 患者获益。MROZ 等［58］进行的一项随机对照试验结果显示，COPD患者采用阿托伐他汀（40 mg/d）治疗12 周后圣·乔治呼吸问卷评分明显改善，痰液中中性粒细胞计数降低 34%，肺活检组织CD45+细胞分数降低57%，提示阿托伐他汀的抗炎作用有利于增加COPD 患者临床获益，但现阶段他汀类药物在COPD 患者中的使用仍不足。

3.4 血管紧张素转换酶抑制剂 高血压是COPD、CVD 及COPD 并CVD 患者常见合并症之一［9］，因此血管紧张素转换酶抑制剂可能在治疗COPD 和CVD 方面具有双重作用，特别是有利于预防CVD 患者肺功能减退［59］。

3.5 氧疗 部分COPD 患者伴有严重静息低氧血症，其中昼间动脉血氧分压（PaO2）≤55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或介于56～59 mm Hg 者常伴有缺氧性器官损伤，而氧疗可在一定程度上延长此类患者生存时间［60］，但目前尚无关于氧疗对伴有慢性低氧血症的COPD 合并CVD 患者生存或功能状态影响的研究，因此关于氧疗对伴有慢性低氧血症的COPD 合并心力衰竭或冠状动脉疾病等的CVD 患者的影响研究也是未来研究方向之一。

4 小结与展望

近年来，COPD 合并CVD 发生率及死亡率逐年升高，已成为全世界卫生保健系统面临的重大挑战之一。吸烟和炎性反应、衰老及空气污染是COPD 和CVD 的共同危险因素，而COPD 与CVD 发病机制互相影响并与全身性炎性反应、氧化应激、缺氧、动脉壁弹性蛋白降解、内皮功能障碍、细胞凋亡等密切相关，因此COPD 合并CVD 并不能简单地归因于吸烟等共同危险因素或用单一机制解释，其很可能是多种因素相互协同、相互影响、共同作用的结果。对于COPD 及COPD合并CVD 的治疗目前尚无特效药物及方法，现行指南仍主要局限于单个疾病的管理，尚缺乏针对COPD 患者合并症管理指南。

作者贡献：旷湘楠进行文章的构思与设计，负责撰写论文及文章的质量控制、审校；王康进行文章的可行性分析；王亚芬进行文献/资料收集；李雅文进行文献/资料整理；尹玉洁进行论文的修订；吴晨进行英文的修订；贾振华对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。