系统性疾病胃肠道受累(一)*

谭 蓓 钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科(100730)

消化系统是人体主要器官系统之一，诸多全身系统性疾病会直接或间接影响胃肠道和肝胆、胰腺，随之产生相应的结构和功能改变。本文重点介绍自身免疫性疾病和肿瘤性疾病对胃肠道的影响。

一、自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应、导致自身组织损害引起的疾病，其中系统性自身免疫性疾病是由于抗原抗体复合物广泛沉积而导致全身多器官损害，胃肠道受累在诸多此类疾病中较为突出，如结缔组织病、系统性血管炎、脊柱关节病、自身炎症性疾病等[1]。

1.结缔组织病

①系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)：SLE可累及消化道各部位，其中食管受累表现为烧心、动力障碍所致的吞咽困难；胃受累表现为消化不良，长期服用非甾体抗炎药(NSAIDs)或糖皮质激素可导致胃溃疡发生，少部分SLE患者出现内因子抗体，继发维生素B12缺乏的恶性贫血[2-3]。腹痛或腹泻在SLE患者中并不常见，活动性SLE患者可出现假性肠梗阻，小肠受累可引起蛋白丢失性肠病，蛋白丢失性肠病的发生与微血管和内皮渗透性增加以及补体介导的血管损伤和血管炎有关[4]。此外，接受免疫抑制治疗的SLE患者易合并感染，如巨细胞病毒、沙门菌、贾第鞭毛虫感染等[5-6]。

约9.7%的SLE患者存在血管炎，主要是由免疫复合物沉积于血管壁，导致白细胞碎裂性血管炎，或因抗磷脂抗体引起血管内血栓形成。临床表现可从轻度腹痛到类似急腹症表现，均于SLE全身病情活动时出现，并发症包括胃肠道缺血、狭窄、出血甚至穿孔。空肠和回肠节段性或多灶性受累，但因主要累及中、小血管，肠系膜血管造影可能为假阴性。内镜下表现为正常黏膜间缺血和深凿样溃疡，活检病理因仅能取到黏膜下层而多无阳性发现，大体病理可见小血管性动脉炎和静脉炎，导致弥漫性同心纤维化、纤维蛋白样坏死和血管内血栓形成、炎性细胞浸润。多数情况下糖皮质激素治疗有效，难治性病例需联合使用环磷酰胺。

②类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)：RA可累及消化道各部位，其中食管受累表现为食管动力下降和下食管括约肌压力下降所致的胃食管反流；胃受累可表现为胃酸分泌减少，伴高胃泌素血症、抗壁细胞抗体阳性、维生素B12缺乏等；小肠受累可继发小肠细菌过度生长；结肠受累方面，RA与溃疡性结肠炎的发生有一定相关性，但炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)相关外周关节病患者类风湿因子阴性，且不发生关节侵蚀变形[7]。此外，RA可引起中、小血管炎，小血管受累可致肠缺血、溃疡、出血和疼痛，大血管受累可致肠梗阻、狭窄或穿孔，需予糖皮质激素和(或)环磷酰胺治疗。长期服用NSAIDs也可导致胃肠道损伤[8]。

③进行性系统性硬化病(progressive systemic sclerosis, PSS)：消化道受累在PSS患者中极为常见，可累及消化道任何部位，以食管受累最为明显。临床表现包括厌食、吞咽困难、早饱、腹胀、腹泻、便秘、大便失禁等，可继发营养不良、消化道排空延迟、小肠细菌过度生长等，消化道还可有毛细血管扩张样改变[9-10]。通常，PSS患者首先出现消化道神经系统受累，而后是肌肉萎缩，最终向纤维化进展，促动力药仅在最初阶段有效。大剂量质子泵抑制剂可有效治疗食管炎，甚至部分逆转食管纤维化，但不能延缓食管动力障碍的进展。肠道动力障碍患者可出现假性肠梗阻，普芦卡必利对部分患者有效，亦可采用奥曲肽联合红霉素治疗。对于肛门受累致大便失禁者，生物反馈治疗效果欠佳[10]。

④炎症性肌病(inflammatory myopathy)：炎症性肌病包括多肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎。咽喉和上食管括约肌受累可致鼻腔反流、误吸和吞咽困难；食管平滑肌受累可致食管低幅收缩、下食管括约肌压力下降、食管排空延迟和胃食管反流。偶可引起严重而罕见的胃肠道血管病，发生血管扩张、溃疡和肠穿孔[11-12]。治疗方法包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白等，有效率报道不一。

2.系统性血管炎：系统性血管炎依据累及血管的大小而产生不同胃肠道表现。

①过敏性紫癜(Henoch-Schönlein purpura, HSP)：HSP是一种由免疫复合物介导、引起小血管坏死的白细胞碎裂性血管炎。胃肠道受累可先于皮疹发生，表现为上腹绞痛、显性或隐性消化道出血，空、回肠是最常见的受累部位，其次为十二指肠[13]。内镜下表现为瘀点、瘀斑、充血、糜烂和溃疡，黏膜活检可见IgA沉积和炎症，黏膜下层活检可能发现血管炎表现。部分患者可自发缓解，大多数患者需糖皮质激素治疗。少数患者可因回肠黏膜出血、水肿致回肠或回结肠套叠，大多数情况下能自发或经空气/造影剂灌肠松解，持续24 h不缓解者需考虑外科手术治疗。

②白塞病(Behcet disease)：白塞病是一种多系统血管炎性疾病，大、中、小血管均可受累。累及小血管引起消化道黏膜溃疡，大血管受累导致缺血和梗死，好发于回盲部，需与克罗恩病鉴别。患者肠道溃疡通常较深大，内镜检查需谨慎，警惕出血和穿孔风险。治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂如抗肿瘤坏死因子抗体。如行手术治疗，术后仍存在吻合口复发风险，需继续予药物治疗。

③嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)：EGPA主要累及中、小血管，按病程可分为前驱期、嗜酸性期和血管炎期，胃肠道受累主要发生于后两期[14]。嗜酸性期可伴有外周嗜酸性粒细胞增多和胃肠道黏膜嗜酸性粒细胞浸润，临床表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐、出血。血管炎期可引起溃疡、穿孔，但罕有狭窄发生，肠黏膜下活检或肠切除标本可见血管炎伴纤维蛋白样坏死、嗜酸性粒细胞浸润和(或)肉芽肿。糖皮质激素治疗的缓解率可达90%，难治性患者可联用环磷酰胺、静脉注射免疫球蛋白等[15]。

④肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with poly-angiitis, GPA)：GPA是一种累及中血管的坏死性血管炎，消化道大部分部位可受累。口腔受累表现为口腔溃疡、病理性牙龈增生所致的“草莓牙龈炎”；食管和胃受累可出现坏死性肉芽肿性炎，血管炎导致肠道溃疡、缺血梗死、狭窄和穿孔。肠黏膜活检因较表浅而可能无特异性表现，血管造影亦可能无异常发现。蛋白酶3特异性抗中性粒细胞胞质抗体(proteinase 3-antineutrophil cytoplasmic antibody, PR3-ANCA)阳性对GPA有较高的特异性[16]。

⑤结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)：该病主要累及中动脉，消化道任何部位均可受累，小肠受累多见，可致肠道血供受损，轻者累及黏膜层和黏膜下层，继发溃疡、出血、缺血性改变，重者引起透壁性炎症致消化道穿孔。血管造影通常不能确诊，因为动脉瘤可能由于血栓形成而使检查结果呈假阴性，但CT血管重建可检出直径3 mm以上的动脉瘤以及早期血管改变，如管壁增厚和钙化。肠黏膜活检由于较为表浅，对诊断益处不大，深挖活检则可能增加穿孔风险。糖皮质激素和免疫抑制剂尤其是环磷酰胺治疗可有效降低死亡率[17]。

3.脊柱关节病：强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)与IBD之间存在一定相关性，IBD患者可合并HLA-B27阳性的强直性脊柱炎。NSAIDs类药物可减轻关节疼痛和僵硬，但可能加重IBD病情，糖皮质激素对脊柱关节病疗效欠佳且可致骨量流失。柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤可能有一定疗效，重组人肿瘤坏死因子受体依那西普也有一定疗效。

4.自身炎症性疾病：家族性地中海热(familial Mediterranean fever, FMF)是一种常染色体隐性遗传性疾病，表现为反复发作的自限性发热、关节痛和腹痛，与16号染色体MEFV基因相关。FMF患者的腹痛可类似急腹症发作，包括腹部压痛、反跳痛和肌紧张，肠鸣音减少，影像学可见气液平面，伴有白细胞、红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)升高。腹膜炎引起的富含纤维蛋白和中性粒细胞的渗出物可致腹腔粘连和小肠梗阻[18]。FMF需与IBD、血管炎和肠易激综合征鉴别，消化道黏膜受累提示IBD，而FMF多无明确消化道黏膜病变，单药秋水仙碱治疗有效提示FMF。

二、肿瘤性疾病

肿瘤性疾病主要包括实体瘤和血液系统肿瘤，可通过直接转移侵犯或副肿瘤综合征(paraneo-plastic syndrome)间接影响消化系统。

1.实体瘤消化道转移：实体瘤可经血行、淋巴转移或腹腔内种植至胃肠道，临床可表现为腹痛、贫血、消化道出血、梗阻和体质量下降，肿块样转移灶可引起溃疡出血或肠套叠，肿瘤细胞黏膜下浸润可致弥漫性肠壁增厚、僵硬，肿瘤破裂至腹腔可引起癌性腹水。乳腺癌最易出现胃肠道转移，且类似含有印戒细胞、缺乏腺体成分的原发性胃肠道肿瘤，雌激素受体检测有助于鉴别诊断。胃肠道转移还可见于肺癌、食管癌、黑色素瘤等，部分胃肠道转移可能发生于原发肿瘤出现数十年后，如黑色素瘤、乳腺癌、肾细胞癌转移[19]。

2.血液系统恶性肿瘤：约10%的白血病患者存在消化系统表现，包括腹痛、出血、腹泻等，多由白血病细胞浸润肠壁、免疫缺陷、凝血功能异常和化疗所引起[20]。其中，食管受累可表现为白血病细胞浸润引起的糜烂、溃疡，或念珠菌、巨细胞病毒等引起的感染性食管炎，或化疗引起的食管黏膜炎。肠道受累好发于淋巴组织丰富的末段回肠或阑尾，可表现为溃疡或结节样病变。中性粒细胞减少性小肠结肠炎或盲肠炎累及末段回肠-盲肠-升结肠，好发于急性粒细胞白血病起病、复发或化疗后，可引起发热、右下腹痛、出血或菌血症，影像学检查发现肠壁增厚大于10 mm为预后不良因素[21-22]。免疫缺陷可致粒细胞缺乏伴细菌入侵，凝血功能缺陷可引起肠壁内血肿和出血坏死。

3.副肿瘤综合征：副肿瘤性胃肠道动力异常(paraneoplastic gastrointestinal dysmotility)可表现为假性贲门失弛缓、胃轻瘫或假性肠梗阻，多见于小细胞肺癌患者，也可见于乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肾癌、睾丸癌、卵巢癌、胰腺癌等，消化道症状可早于肿瘤诊断数周甚至数月出现[23]。副肿瘤综合征最常见的自身抗体是1型抗神经元核抗体，又称抗Hu抗体，该抗体可诱导肠肌间神经丛神经元凋亡[24]。促动力药、止吐药和泻药作用有限，甚至化疗后肿瘤缩小也不能缓解副肿瘤性胃肠道症状。

三、结语

综上所述，在全身系统性疾病中，自身免疫性疾病如结缔组织病、系统性血管炎、脊柱关节病、自身炎症性疾病等以及肿瘤性疾病(包括实体瘤和血液系统肿瘤)均可直接或间接影响消化系统，尤其是胃肠道。因此，当临床医师面对消化道症状时，不仅需考虑各种消化系统疾病，还需考虑全身系统性疾病胃肠道受累可能，以提高临床诊治水平。