从新冠肺炎诊疗方案的更新看人类对新发传染病规律的认识

张 燕，朱晓红，董晓峰，刘妲妲，王全楚，梁 栋

随着人类社会的进步，全球工业化的发展及一体化的不断推进，传染病疾病谱随之发生了巨大变化，在过去的30年中，全世界先后出现了40多种新发传染病，对人类社会构成极大的威胁［1，2］。 随着对新型冠状病毒感染的肺炎（简称新冠肺炎）认识的逐渐深入，自2020-01-16至今国家卫生健康委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》已从第一版更新至第七版，该文旨在通过分析各版诊疗方案的更新来了解人类对新发传染病规律的认识。

1 各版本诊疗方案的对比和分析

1.1病原学特点2019年新型冠状病毒 （简称新冠病毒）被科学家发现仅仅用了8 d，2020-01-07首次发现，2020-01-09确定为新冠病毒。第一版诊疗方案对病毒病原学进行了描述［3］。基于对冠状病毒理化特性的认识，第二版增加了“氯已定不能有效灭活病毒”［4］。第四版增加了对病毒更详细的描述，并且发现该病毒 “基因特征与SARSr-COV和MERSr-COV有明显区别”“与蝙蝠SARS病毒同源性达85%”，这一发现提示该病毒所引起的疾病特征可能与SARS、MERS有一定差异性，防控与诊疗要立足于该疾病相应对策，同时进一步明确该病毒自然宿主为蝙蝠，中间宿主尚不明确。

1.2流行病学特点第一版对流行病学特点描述仅限于“目前收治病例多有武汉市华南海鲜市场聚集史、部分病例为家庭聚集性发病”。随着无华南海鲜市场暴露史病例及无武汉旅游史的确诊病例增加，且境外多个国家和地区出现来自于武汉的无明确市场暴露史的确诊病例，第四版新增“流行病学特点”，对该疾病的传染源、传播途径和易感人群给予详细描述，传染源是“新型冠状病毒感染的肺炎患者”，传播途径是“经呼吸道飞沫传播为主要传播途径，亦可通过接触传播”，并指出“人群普遍易感，老年人及有基础疾病者感染后病情较重，儿童及婴幼儿也有发病”［5］。随后部分医院相继报道无症状感染病例，咽拭子核酸检测阳性，患者无任何临床表现，此类患者成为危险更大的潜在传染源，第五版传染源增加“无症状感染者也可能成为传染源”，疑似及确诊患者流行病学调查中，进一步增加了“气溶胶和消化道等也可能为传播途径，尚待明确”。因为越来越多年轻无基础疾病的患者确诊，部分病情危重，第五版至第七版对易感人群均定义为“人群普遍易感”，删除第四版“老年人及有基础疾病者感染后病情较重，儿童及婴幼儿也有发病”［6］。第六版在在传播途径中对接触传播进一步细化，更定为“密切接触传播”，同时说明“在相对密闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在气溶胶传播的可能”［7］。越多实验室在确诊患者的粪便及尿液中分离到新冠病毒，第七版强调“应注意粪便及尿对环境污染造成气溶胶或接触传播”［8］。

1.3病理改变2020-02-16华中科技大学同济医院法医系刘良教授带领团队，完成了世界首例新冠肺炎逝者遗体解剖，至今，他们已经进行了10例遗体解剖，初步完成了9例遗体的病例报告，为新冠肺炎的深入研究开辟了更清晰的道路。第七版新增病理观察发现，“肺脏呈不同程度实变，肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成，肺内支气管黏膜部分上皮脱落，腔内可见黏液及黏液栓形成”，通过病理黏液栓的发现，进一步改进临床吸痰方法及细节，部分缓解或纠正了临床“大白肺”的病程。病理观察还可见“脾脏缩小，淋巴细胞数量减少，心肌细胞可见变性、坏死，肝脏体积增大，以及肾、脑、食管、胃、食管黏膜上皮均有不同程度的损害表现”。通过病理解剖了解到，新冠病毒靶器官主要在肺，全身多器官可有不同程度的损伤，临床治疗中不能忽视肺外其他器官表现。

1.4临床表现基于当时流行病学调查，第四版潜伏期考虑为“3～7 d，最长不超过14 d”。随流行病学调查深入，第五版至第七版潜伏期认为“1～14 d，多为3～7 d”更为合适。第一版至第七版均以“发热、乏力、干咳”为主要表现，第四版增加“少数患者有鼻塞、流涕、腹泻等症状”。根据对疫情回顾性分析，多数患者起病较轻，预后良好，故第四版强调“重症病例多在一周后出现呼吸困难”，纠正第三版“约半数患者多在一周后出现呼吸困难”［9］，及时避免引起大众对疾病的恐慌。第四版指出“死亡病例多见于老年人和慢性基础疾病者”。新冠肺炎为一种病毒感染疾病，且为由动物移居人体的新的病毒，人体对其无免疫力，病毒本身也不直接损伤机体，但当机体对其识别排斥出现免疫反应过程中，病毒反过来作用于机体，免疫反应越重，机体脏器损伤越重，从而诱发“细胞因子风暴”，这也就解释了一些年轻重症、死亡患者病情急转直下的原因，事实证明，该疾病的病死率与年龄无直接相关性，与机体免疫反应强度密切相关，故第五版仅阐述“老年人和有慢性基础疾病者预后较差”。对“多数患者预后良好，少数患者病情危重”的认识，第一版至第七版没有改变。

1.5实验室检查早期外周血白细胞总数正常或减少，强调淋巴细胞减少与病情重症化有关，因对病情迅速恶化病例中“细胞因子风暴”的认识，第六版和第七版指明“重型、危重型患者常有炎症因子升高”，比如“IL-6、CPR”等炎症因子监测对临床免疫状态评估有较好指导意义。从第一版至第四版指出“在鼻咽拭子、痰和其他下呼吸道分泌物、血液等标本中可检测出新型冠状病毒”，第五版加入“粪便标本”，尽管如此，检出率仍不尽人意。第六版强调“为提高核酸检测阳性率，建议尽可能留取痰液，实施气管插管患者采集下呼吸道分泌物，标本采集后尽快送检”，但仍不能满足于临床需要，频繁报道多次假阴性后复测核酸阳性病例，为疫情防控及临床诊治带来极大困扰。很快，第七版方案增加血清学抗体检查，指出“新型冠状病毒特异性IgM抗体多在发病3～5 d后开始出现阳性，IgG抗体滴度恢复期较急性期有4倍及以上增高”，同时有学者就58例新冠病毒核酸阳性患者对比分析血清学抗体检测，单独IgM抗体阳性者1例，单独IgG抗体阳性者2例，两个抗体同时阳性者55例，特异性达94．83%，阳性率达100%。血清抗体检测既可弥补核酸检测不足，提高新冠病毒感染的确诊率，又可避免采集鼻咽拭子标本可能被感染的风险，值得临床推广。第七版方案指出了“新型冠状病毒特异性IgM抗体多在发病3～5 d后开始出现阳性”，但有报道2003年SARS查IgM抗体阳性率在7 d后才明显升高，新型冠状病毒IgM抗体阳性峰值有待进一步临床观察，以期更好地与病毒核酸检测互补，及早确诊患者并给予相应治疗。

1.6影像学变化第一版至第七版影像学描述无变动。对影像学变化的描述笔者有两方面看法：（1）新冠肺炎病毒感染所引起的胸部影像学“小片状斑片影、间质改变、磨玻璃影，甚至肺实变、胸腔积液”，只是病毒性肺炎基本病变，无较大特异性，只有结合患者流行病学史、临床表现、实验室检测才有诊断意义，仅依据影像学改变诊断新冠肺炎是不科学的。（2）有一部分轻型患者不表现为肺部感染，影像学无异常发现；还有一部分患者咳嗽与影像学表现不同步，不能单从临床表现来评估病灶吸收情况，需客观的评价影像学变化。

1.7诊断标准第一版将病例定义分为 “观察病例”和“确诊病例”。由于越来越多的病例和华南海鲜市场无关，第二版的流行病学史强调“发病前两周内有武汉旅游史”，将观察病例改为“疑似病例”。第五版病例定义根据湖北省和湖北省以外其他省份区别对待，湖北省以外其他省份仍然分为“疑似病例”和“确诊病例”，而湖北省则增加了“临床诊断病例”，即有新冠肺炎影像学表现的疑似病例即为临床诊断病例，而疑似病例标准进一步放宽，只要具备“发热和呼吸道症状”和“发病早期白细胞总数正常或降低，或淋巴细胞计数减少”，便可纳入疑似病例。出现如此宽泛的诊断标准，是根据在武汉的特殊时期，一方面病毒核酸检测假阴性较多，又无其他更好分子学检测来佐证病例诊断，另一方面当时床位异常紧张，不是确诊病例很难住院，部分患者病情加重，为避免延误或者治疗时机，所以疫情总指挥部做出了这个决定，降低收治标准，以降低患者病死率。第六版诊断标准取消湖北省和湖北省以外其他省份的区别，取消了“临床诊断病例”，统一分为“疑似病例”和“确诊病例”。

1.8临床分型第一版分型为“观察病例”“确诊病例”和“危重症病例”。从第二版开始，病例分型中加入“重症病例”的定义，危重症定义保持不变。第三版将“危重症病例”诊断标准中“脓毒症休克”改为“出现休克”［9］，脓毒症一般指革兰阴性菌感染所致，新冠肺炎出现的休克原因是多方面因素所致，不单单是合并细菌感染的原因。第四版增加“普通型”，重型病例有微调，将“肺部影像学显示多叶病变或小时内病灶进展＞50%、两种评分标准、合并气胸及需要住院治疗的其他临床情况”均予以删除。第五版增加“轻型”定义，即临床症状轻微，影像学未见肺炎表现，也将后期陆续出现的无症状携带者圈入其中。第六版对重型病例诊断条件“动脉血氧分压 （PaO2）/吸氧浓度 FiO2≤300 mmHg （1 mmHg=0．133 kPa）”内容增加了“高海拔（海拔超过 1000 m）地区应根据以下公式对PaO2/FiO2进行校正：PaO2/FiO2×［大气压（mmHg）/760］”，将“肺部影像学 24～48 h内病灶明显进展＞50%者”按重型管理。第七版加入儿童重型病例诊断标准。新冠肺炎病毒不同于2003年SARS和2012年MERS，这两种病毒来势汹猛，病情急剧进展，死亡率高，治疗效果好坏分明。此次病毒特点为传染性强，波及人群广泛，大多表现为轻症，部分病情稳定情况下突然恶化，甚至死亡，根据上述情况，第七版提出了“重型、危重型临床预警指标”，成人和儿童要区别监测，需临床医务工作者高度警惕。

1.9病例的发现与报告前五版变化不大，基于核酸检测假阴性较多，至第六版删除“疑似病例连续两次呼吸道病原核酸检测阴性（采样时间至少间隔1 d），方可排除”。随着血清学特异性抗体检测的临床推广，检测手段的多样化及互补性，极大程度减少了漏诊率，第七版更正为“疑似病例连续两次新型冠状病毒核酸检测阴性（采样时间至少间隔24 h）且发病7 d后新型冠状病毒特异性抗体IgM和IgG仍为阴性可排除疑似病例诊断”。

1.10治疗抗病毒治疗方面，第一版至第六版对α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/力托那韦做了试用推广；第五版增加了“利巴韦林静脉注射（成人500 mg，2次/d）”，同时强调“要注意洛匹那韦/力托那韦相关不良反应及与其他药物的相互作用”；第六版对药物使用进一步细化，明确具体使用疗程，并加用“硫酸氯喹和阿比多尔”，并指明“不建议同时应用3种及以上抗病毒药物，出现不可耐受的不良反应时应停止使用相关药物”；第七版首次对 “孕产妇的治疗”做了指导。疫情暴发，网络信息发达，患者出现不同程度心理问题，第四版增加“患者常存在焦虑恐惧情绪，应加强心理疏导”。对于重型、危重型病例第五版将治疗进行了细化，强调氧疗的重要性，并指出“当患者接受标准氧疗后呼吸窘迫和（或）低氧血症无法缓解时，可考虑使用高流量鼻导管吸氧或无创通气”；第六版增加了“康复者血清治疗”；第七版增加了“血液净化治疗”清除炎症因子，阻断“细胞因子风暴”，同时增加了“免疫治疗”，并明确“患有重型或危重型新型冠状病毒肺炎的孕妇应积极终止妊娠，剖腹产为首选”。此次疫情激素的治疗极为明确，“短疗程、小剂量、严格掌握适应证”，第一版至第七版变化不大。自第二版加用中医药治疗，根据不同症候辨证论治，不同症状不同阶段不同个体灵活方案，精准化治疗，一人一方，在抢救危急重症方面发挥一定专业特长。

1.11解除隔离和出院后注意事项第一版至第五版解除隔离标准无变化，为 “体温恢复正常3 d以上、呼吸道症状明显好转、连续两次呼吸道标本病原核酸检测阴性（采样时间间隔至少1 d）”；第六版增加“肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善”；第七版细化为“连续两次痰、鼻咽拭子等呼吸道标本病原核酸检测阴性 （采样时间间隔至少24 h）”。第六版和第七版增加了“出院注意事项”以及“建议出院后第2周、第4周到医院随访、复诊”。

2 讨论

新发传染病是指人群中新出现的传染病，或过去存在但在发病率或者地理分布上在增加的传染病［10］，新发传染病的发现有以下 3 种因素：（1）以前已经存在的疾病，因病原体的发现而被重新认识，如T细胞白血病、幽门螺杆菌所引起的消化道溃疡等；（2）以往的非传染性疾病，因病因的新发现而归入具有传染性的一类疾病，如丙型病毒性肝炎等；（3）由于病原变异或转移宿主等复杂原因，如SARS、MERS以及目前正在流行的新冠肺炎，均为病原体从一个物种转移至另一个物种而引起的发病［11］。新发传染病具有“传播速度快、波及范围广、受感染人数多、缺乏有效的治疗药物及免疫疫苗的滞后性”等特点，容易引起社会的恐慌，增加控制难度。需要国家尽快出台政策法规，全民共抗疫情［12］。人类对每一个新发传染病的认识都不是一蹴而就的，都要经历从一无所知到逐步认识，再到深入了解，最后完全消灭或控制的漫长过程。

笔者通过对疫情的全程参与、对第一版至第七版诊疗方案的认真学习以及对每一版诊疗方案公布时期疫情变化的充分了解，深刻地认识到，人类对一种新发疾病的认识过程是曲折而又复杂的，此过程中有矛盾、有反复、有摒弃、有更新，随着对疾病的不断深入了解、由实践上升为理论、再由理论指导实践、最后由新的实践来验证和优化理论，才能制定出更合理、更符合国情、更有指导意义的诊疗方案。