胃食管反流病的临床研究进展

魏从光，魏晓艳 综述 郝润春 审校

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)主要是指上消化道内的内容物反流到食管的一种疾病，可引起以反酸、烧心等为主要表现的消化道不适症状，也可出现咳嗽、哮喘、咽部异物感等消化道以外的症状。GERD的发病机制比较复杂，如果治疗不当或不及时，极易影响患者的生活质量和健康[1]。文献[2,3]显示，GERD在全球的发病率约为13.3%，而且随着时间的推移，人们的生活方式、饮食习惯及经济水平的改变，GERD的发病人数逐年呈上涨趋势，该病的相关研究也逐渐成为大家关注的热点，本文就GERD的发病机制、临床表现、诊断及治疗进行综述。

1 病因及发病机制

1.1 食管括约肌功能异常 食管括约肌包括食管上括约肌和食管下括约肌，两者在抗反流中发挥的作用程度不同。相关研究表明，反流物的组成和体位会影响食管上括约肌的反应[4]。另外，食管咽喉反流的患者食管上括约肌通常存在功能障碍，从而说明咽喉反流的发病机制中食管上括约肌的功能障碍也参与了其中[5]。抗反流屏障最重要的结构为食管下括约肌，下括约肌的正常收缩可以避免胃内容物反流入食管，有相关研究显示，健康人的食管下括约肌静息压明显比GERD患者的高，Matthias P等[6]研究表明，食管下括约肌的缩短以及静息压的降低可导致下括约肌受损，而且食管的酸暴露程度影响下括约肌的受损程度，两者呈正相关。

1.2 酸袋的影响 吴菁等[7]提出，酸反流与酸袋的位置和长度都有关，但跟酸袋的位置有更大的相关性，位置越高，越容易发生反流。另外，有研究显示，有食管裂孔疝的患者更容易出现酸袋，而且疝孔越大，酸袋的位置就越高[8，9]。

1.3 食管廓清功能障碍 食管廓清功能分为化学清除和容量清除，主要是通过食管的推进性蠕动将食管内容物排空。研究显示，GERD患者的食管体部存在运动障碍，被称为无效食管运动(ineffective esophageal motility，IEM)[10]。Hu 等[11]的研究发现，有食管动力异常的，在非糜烂性反流病中占4%，在反流性食管炎中占22%，在Barrett食管中占21%，食管动力下降越明显，食管的损伤程度就越重。临床上，可以将GERD有无无效食管运动分为无IEM、轻度IEM和重度IEM。Leandri等[12]发现，无IEM和轻度IEM的GERD患者，食管清除能力和酸暴露时间变化不明显，而重度IEM的患者酸暴露时间和食管清除能力都有明显的改变。Jiang等[13]研究提示，难治性GERD可能与IEM有关，因为IEM会影响GERD的酸反流和酸暴露。然而，也有学者认为，IEM与食管炎的严重程度无关，而且IEM的发生率在健康者和GERD患者之间没有差异性[14，15]。

1.4 唾液的防御作用 食管的化学清除能力与唾液的成分、唾液的量及运输能力有关。当食管内有反流物时，会激活食管-唾液反射分泌唾液，进而引起食管蠕动而增加食管的廓清能力。相关研究报告显示，GERD患者的食管化学清除能力下降，且反流性食管炎的患者下降尤为显著[16]。有大量的关于唾液分泌的病理生理机制研究，其中有一项研究表明，下段食管黏膜分泌的液体中含有的碳酸氢盐的量是唾液中的1/3，这可能是上段食管黏膜免受损害的原因，也是食管外症状发生的概率下降的一个潜在的重要机制[17]。

1.5 食管黏膜屏障功能下降 食管黏膜具有保护性屏障，由上皮前屏障、上皮屏障和上皮后屏障组成。上皮前屏障主要通过碱性保护液来防止食管上皮细胞与氢离子直接接触。上皮屏障在食管黏膜屏障中起主要作用,可防止H+进入细胞内，同时可以缓冲或清除进入细胞内的H+，GERD感知烧心症状的重要机制是食管鳞状上皮细胞间隙增宽(dilated intercellular space，DIS)[18]。现有的研究已经证实GERD患者都存在DIS，但程度不同，DIS在NERD患者中表现尤为显著[19]。另外食管的高敏感性可能也与烧心症状有关[20]。

1.6 精神心理因素 随着对GERD研究的深入，一些GERD的治疗效果不理想，而且其症状与发病情况又不能用一般的机制进行解释时，心理因素对GERD的影响也越来越被临床所关注及支持。随着经济的快速发展，随之而来的压力也逐渐增加，再加上生活节奏的加快，在一定程度上提高了GERD的发病率。有研究显示，抑郁、焦虑或慢性心理应激状态下均可导致NERD；Okuyama 等[21]发现，GERD患者普遍存在抑郁、焦虑等问题，而且NERD患者有心理问题的比例明显高于其他患者[22，23]。Kessing 等[24]研究认为，焦虑、抑郁心理状态可增加GERD反流相关症状的风险；食管的生理功能也会受不良情绪的影响，同时心理因素对药物治疗的效果也有明显的影响。但目前为止，精神心理因素对GERD的病理生理机制还不太清楚。

2 临床表现

GERD的临床表现多样，主要分为食管表现和食管外表现，最典型的症状就是反酸和烧心，常在进食1～2 h发生，弯腰、腹压增高、仰卧位可加重反流和烧心症状，Jun等[25]发现，夜间反流以弱酸为主,而且影响患者的睡眠质量。GERD的非典型症状包括胸痛、吞咽疼痛、消化不良、恶心、早饱、腹胀、嗳气等，GERD消化道以外的症状包括咽喉炎、哮喘和慢性咳嗽,甚至会出现咽部异物感、堵塞感等。调查显示,耳鼻喉科门诊咽喉部不适的患者中约1/3患有GERD[26]。严重的GERD还可引起吸入性肺炎，甚至出现肺纤维化。

3 诊 断

GERD的诊断方法有多种，包括症状诊断、胃镜检查、上消化道造影、PPI试验性治疗、24 h食管pH监测、食管测压等，其中以胃镜检查和食管pH监测为主。然而传统的 24 h 食管pH监测由于不能识别弱酸和非酸而容易导致GERD漏诊，而近几年出现的多通道阻抗联合食管 pH 监测系统可以很好地解决24 h 食管pH监测的短板，新型的多通道阻抗联合食管pH监测系统不仅能检测出患者反流物的pH是属于酸性的、弱酸性的、还是弱碱性的，同时还可以检测出反流物的性质是气体、液体、还是混合的，这有利于对GERD 的诊断[27,28]。

4 治 疗

4.1 一般治疗 调整生活方式，戒烟戒酒，改变饮食习惯，忌油腻、辛辣食物及控制体重是最基础的治疗方法。

4.2 药物治疗 GERD的一线治疗是药物治疗，常用药物包括抑酸药、抗酸药、促胃肠动力药、黏膜保护药等。医师会根据患者情况制定不同的治疗方案。研究显示，联合用药较单一用药效果显著[29]。质子泵抑制药联合促胃肠动力药和(或)黏膜保护药可加速减轻患者的临床症状，对于在一定程度上伴有精神心理因素的GERD患者，常规治疗效果不佳，可考虑加用抗焦虑药物[30]。另外，采用中西医结合的治疗方法，也能显著缓解患者的临床症状。

4.3 手术治疗 对于症状持续、药物治疗效果不佳、有并发症和生活质量严重下降的患者可考虑手术治疗，包括内镜下治疗、磁性括约肌增强术(MSA)和外科手术治疗。

(1)内镜下治疗：内镜下治疗是一种简便、微创的抗反流治疗方式，介于药物治疗和手术治疗之间。已经开展的包括射频治疗、抗反流黏膜切除、抗反流黏膜套扎、MUES内镜下胃底折叠术。相关研究也显示，内镜下射频治疗、抗反流黏膜切除、抗反流黏膜套扎在GERD的治疗中都取得了显著的效果，患者的反流次数、反流持续时间及酸暴露时间都明显减少[31]。尤其是射频治疗在我国开展比较成熟，并且最为广泛，近期和远期疗效都较好。而MUSE内镜下胃底折叠术近期疗效较好，且刚完成临床试验，远期疗效有待进一步考证。

(2)MSA：它是将由磁力珠组成的LINX抗反流系统(LINX Anti-reflux system)置入LES部位，利用磁珠互相吸引达到抗返流作用[32]。LINX抗反流系统具有模拟人体食管下括约肌正常生理功能的作用，是近年来兴起的一种新型治疗技术。 一项单中心研究发现能够有效缓解患者症状[33]。LINX抗反流系统是一种符合人体生理解剖的GERD治疗方法，但MSA的远期疗效及安全性还需要大量的临床研究来证实。

(3) 外科手术治疗：外科手术治疗主要是腹腔镜Nissen胃底折叠术；通过外科手术治疗，不但能提高治疗效果，还能提高生活质量，同时还能预防切口疝发生，有助于GERD患者的早日康复。

随着人们生活方式及习惯的影响，GERD的发病率近年呈上升趋势,GERD的危害性渐渐被大家发现和认识，大家对该病的关注也越来越多。虽然GERD的发病机制、诊断和治疗方法上取得了一定的进展，但仍需解决以下问题：(1)食管括约肌功能异常是原发性，还是继发性，与食管炎的严重程度是否有关；(2)唾液具有防御作用，发生GERD的患者是否存在唾液分泌功能障碍；(3)GERD的发生机制尚未完全清楚，仍需要建立更多的动物模型来研究其病理生理学；(4)酸袋的发现能更好地解释餐后胃酸反流的现象，但由于其研究不足，酸袋的影响机制也将成为研究方向之一；(5)仍需要大量的临床研究来证实磁性括约肌增强术的LINX抗反流系统的远期疗效和安全性。