棕色脂肪细胞分化的分子调控及研究进展

张晓静，李 屹，朱 琳，张 蛟，俞 泓 综述 刘惠亮 审校

近年来，对棕色脂肪细胞(brown adipose tissue，BAT)分化的分子进行调控，已成为主要研究方向，研究中发现BAT分化过程中有许多新的分子和蛋白参与。BAT其特点是组织中有丰富的毛细血管，脂肪细胞内散在许多小脂滴，线粒体大而丰富，核圆形，位于细胞中央。这种脂肪细胞称为多泡脂肪细胞。BAT在成人极少或无，新生儿及冬眠动物较多，在新生儿主要分布在肩胛间区、腋窝及颈后部等处。棕色脂肪组织主要功能是在寒冷的刺激下，BAT内的脂类分解、氧化，散发大量热能，有利于新生儿的抗寒和维持冬眠动物的体温。过去一直认为在成人无活性，但在2004年，Truong用氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影(FDG-PET)，首次发现肿瘤和成人体内存在着有活性的BAT。通过使用PET扫描仪观察到亮的很小的区域，这些就是人体内的棕色脂肪组织。它们非常活跃地消耗葡萄糖，以产生热量，因此在PET扫描仪上显示是亮的。2008年底Science杂志公布了该刊评出的2008年年度十大科学突破，其中一项为关于棕色脂肪组织的研究，BAT受到越来越多研究者青睐，成为目前较热的研究领域之一。笔者为了进一步研究BAT分化的分子调控现状进行综述。

1 起 源

BAT和白色脂肪细胞形态和功能都有明显的不同：(1)形态不同。白色脂肪细胞由1个大脂滴构成；而BAT是由诸多的小脂滴、细胞质、线粒体、细胞器等构成，同时还有丰富的氧气供应，可受交感神经支配[1]。(2)功能不同。白色脂肪细胞的功能主要是通过分泌激素来维持体内的能量平衡，在大脂滴中用三酰甘油的形式把能量储存。BAT的功能主要是提供能量、将多余的脂肪氧化、排出热量，通过这些功能维持人体的正常体温，以防体温过高或过低[2]。

在以往的医学中，学者们一直认为白色脂肪细胞和BAT起源相同，后来随着医学的进一步发展，学者们才发现这两种细胞的起源不同。后经过小鼠实验证明，BAT起源于祖细胞(转录因子Myf5的表达者)，该实验结果显示，将小鼠放置于严寒的空气中，小鼠体内的部分白色脂肪细胞就会转变为BAT，使得小鼠体内存在两种BAT，这两种BAT基因不相同，学者将白色脂肪细胞转变成的BAT又称为米色脂肪细胞。在一般情况下，米色脂肪细胞的细胞表达要明显低于BAT，但机体处于严寒的环境下或是给予一定的刺激时，米色脂肪细胞的细胞表达同BAT[3，4]。

2 参与BAT分化主要调控分子

经研究可知，脂肪细胞的分化由很多的分子进行调控，其中，BAT的分化过程主要由含PR结构域的蛋白16这种分子进行调控。近年来学者们还发现，BAT和米色脂肪细胞的分化还受到其他分子的调控，主要是叉头框蛋白C2和T-box基因家族[5]。

2.1 转录因子 在细胞分化过程中需要转录因子，而BAT和白色脂肪细胞的分化过程中需要的转录因子就是过氧化物酶体增殖物激活受体γ，临床上简称为(PPARγ)，研究发现这种转录因子可以将小鼠体内的白色脂肪细胞转化为BAT，转化成BAT的白色脂肪细胞仍可表达出原白色细胞的标志，但不可以表达BAT的标志，这是这两种细胞的本质区别[6]。

2.2 含PR结构域的蛋白 16对BAT的分化过程进行调控，该分子在临床上简称为(PRDM16)，主要在BAT中发挥作用，可与蛋白和PGC-1共同作用，一起达到调控分化的目的[7]。含PR结构域的蛋白16除了上述功能之外还可以对白色脂肪细胞的表达产生抑制作用，还可以和C-末端结合蛋白的两种成员(CtBP2和CtBP1)进行结合，共同抑制活性蛋白在白色脂肪细胞中的表达，C-末端结合蛋白是一种抑制因子，主要是抑制转录[8]。综上所述，含PR结构域的蛋白16具有两方面的作用：一方面的作用是加快BAT的分化；另一方面的作用是对白色脂肪细胞的分化进行强有力的抑制，作用的最终目的是增加BAT[9]。

2.3 BAT的能量代谢及生物合成 依靠PGC-1α进行调控，BAT进行分化和发挥功能时都要依靠PGC-1α。但是PGC-1α并不能决定BAT的分化方向，也不能决定BAT的具体形态[10]。RIP140可以对PGC-1α的活性产生抑制作用，通过抑制PGC-1α的活性，最后达到抑制BAT分化的目的。RIP140是C-末端结合蛋白中的一种，抑制核转录，学者们经过实验研究可知，当脂肪细胞中RIP140的含量减少时，脂肪细胞会表达大量的UCP-1；当脂肪细胞中RIP140的含量增加时，脂肪细胞会表达极少的UCP-1[11]。

口袋蛋白和SRC都参与脂肪细胞分化的调控过程，口袋蛋白中起作用的是视网膜细胞瘤蛋白(简称为pRb)和p107，它们主要是抑制PGC-1α的转录；SRC中起作用的是SRC2，主要是影响能量代谢，在小鼠实验中，SRC2使小鼠的产热和散热都明显增加，主要是抑制PGC-1α的活性[12]。

2.4 FOXC2转录因子 在叉头螺旋结构中有一类具体为FOXC2的转录因子，经实验研究可知，在人体和小鼠体内都有大量的FOXC2，FOXC2作用于白色脂肪细胞时，可以诱导其转变为BAT，同时增加线粒体的表达，产生大量的能量；此外，FOXC2还可以对胰岛素抵抗的情况进行明显改善，明显降低高三酰甘油血症[13]。

有学者发现，在米色脂肪细胞和BAT中还有另一种转录因子的存在，该转录因子为Tbx15，当降低Tbx15的含量时，米色脂肪细胞中的标志性分子含量就会明显降低，在BAT中也有相同的结果，但是米色脂肪细胞中标志性分子含量下降程度要明显大于BAT，因此可以发现，Tbx15在形成米色脂肪细胞中发挥重要的作用[14]。

3 其他参与BAT分化的主要因子

TGF-β中有一类蛋白为骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)，发挥主要调控作用的时间为干细胞分化脂肪细胞时，BMPs在医学上有20种，其中有两种蛋白经过临床验证，发现它们和BAT的分化有非常明显的关系，这两种蛋白为BMP4和BMP7[15]。BMP7调控细胞分化主要是通过激活PRDM16，首先是要激活Smads信号通路；调控细胞产热主要是通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)[16]。以往临床上对BMP4的认识较少，只了解BMP4调控白色脂肪细胞的分化，并不知道其与BAT的分化也有明显的关系，2013年有学者对小鼠的BMP4进行研究发现，当BMP4作用于白色脂肪细胞时，可以将BAT的特点诱导出来，同时还可以明显降低肥胖等并发症的发生[17]。另外通过实验还可知道，BMP4的含量越多时，能量代谢就多，胰岛素的敏感性也越高；当BMP4的含量越少时，白色脂肪细胞含量明显增加，能量代谢越少，胰岛素敏感性也越低。这次实验证明了白色脂肪细胞转变为BAT时，BMP4发挥了重要的作用[18]。

有学者发现，机体在运动时，肌肉细胞可以分泌出PGC-1α，PGC-1α可以最终形成鸢尾素，鸢尾素和BMP4作用相同，都可以将白色脂肪细胞诱导转变成BAT，但是鸢尾素还可以增加糖耐量，从而良好地控制体重[19]。代谢调控分子还有成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)，在机体内主要是由肝脏合成，也主要在肝脏发挥具体作用。但是当外界环境寒冷时，BAT和米色脂肪细胞也会产生一定的FGF21，此外，机体受到一定量的β肾上腺素刺激时，也会由米色脂肪细胞和BAT产生FGF21[20]。FGF21不仅可以调节胰岛B细胞的功能，还可以维持机体的血糖平衡，还可以在肝脏脂肪的代谢中发挥作用。有学者提出脂肪细胞分泌的FGF21可以明显提高UCP-1的含量，还可以提高产热基因在脂肪细胞中的含量，而且经研究可知，该结果在白色脂肪细胞中更为明显，在实验中，当小鼠体内FGF21的含量明显减少时，白色脂肪细胞转化为BAT的程度明显减弱，而且也不能更好地适应寒冷的环境，但是FGF21可以激活PGC-1α，从而提高白色脂肪细胞向BAT转化的程度。

机体中调节体液平衡通常是利用钠尿肽(natriuretic peptide， CNP)，CNP不仅可以维持体液的平衡，还可以维持血流动力学的平衡。CNP主要分为心室CNP和心房CNP，高浓度的CNP可以将小鼠体内的白色脂肪细胞转化为米色脂肪细胞，同时还可以将BAT中的产热基因明显增加，发生这一生理反应主要是通过激活相关的蛋白，从而增加脂肪细胞的分化。

综上所述，可知BAT的分化受到了许多不同分子的调控，这些调控有直接作用，也有间接作用，这些临床研究为进一步研究BAT的分化提供了丰富的实验基础。但是以往实验中实验对象多为小动物，小动物和人体的生理结构仍有一定的区别，在小动物实验中得出的调控BAT分化的结果是否完全适用于人体，还需要今后大量的临床实验来证明。通过实验还可知道，BAT还具有产热和散热功能，该功能可以在临床上治疗肥胖患者及其他类型的患者，今后临床上治疗肥胖患者可以从BAT的散热功能入手，可能会成为临床上研究的新方向，今后临床上研究的重点可能为如何通过分化BAT来提高BAT的数量及其活性。